Il commento degli esperti - La terapia neoadiuvante totale nel tumore rettale localmente avanzato

  • Fokas E & al.
  • J Clin Oncol
  • 31/05/2019

  • Ben Gallarda
  • Oncology news
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Commento sull’articolo di Fokas E et al. Randomized Phase II Trial of Chemoradiotherapy Plus Induction or Consolidation Chemotherapy as Total Neoadjuvant Therapy for Locally Advanced Rectal Cancer: CAO/ARO/AIO-12. J. Clin. Oncol. 2019 maggio 31:JCO1900308. doi: 10.1200/JCO.19.003081del Prof. Dott. R.-D. Hofheinz, Responsabile del trattamento ambulatoriale presso il Centro oncologico interdisciplinare, Ospedale Universitario di Mannheim, Università di Heidelberg, Germania.

Il panorama terapeutico del tumore rettale localmente avanzato sta cambiando e la strategia che prevede chemioradioterapia per tutti i pazienti con tumori in stadio cT3/4 o cN+ è sempre più spesso scartata. Sebbene i pazienti che presentano un basso rischio di fallimento locale e sistemico possano essere trattati con un approccio chirurgico immediato, i pazienti ad alto rischio di fallimento locale e/o sistemico possono ottenere benefici dalla terapia neoadiuvante totale (total neoadjuvant therapy, TNT), ovvero l’uso di chemioterapia neoadiuvante prima (chemioterapia di induzione) o dopo la chemioradioterapia (consolidamento). Entrambe le strategie hanno dimostrato di essere fattibili e hanno evidenziato dati promettenti in sperimentazioni di fase II.2,3 È stata riportata una migliore aderenza alla chemioterapia di induzione rispetto alla chemioterapia postoperatoria, senza compromissione di morbilità e mortalità chirurgiche.4 Inoltre, l’uso di un numero crescente di cicli di FOLFOX come chemioterapia di consolidamento in coorti sequenziali di pazienti affetti da tumore rettale ha determinato un aumento dei tassi di risposta patologica completa (pathological complete response, pCR) e, in particolare, un miglioramento della sopravvivenza libera da malattia dei pazienti con tumore rettale localmente avanzato. Pertanto, la TNT può presentare benefici che vanno ben oltre l’aumento del tasso di pCR e il miglioramento dell’aderenza alla chemioterapia perioperatoria.

Recentemente, Fokas e colleghi hanno pubblicato i risultati della prima sperimentazione randomizzata di fase II che mette a confronto la chemioterapia di induzione e di consolidamento. I pazienti hanno ricevuto tre cicli di FOLFOX prima o dopo la chemioradioterapia, usando 50,4 Gy e 5-FU per infusione nonché quattro somministrazioni di oxaliplatino le settimane 1, 2, 4 e 5 della radioterapia. L’endpoint primario era il tasso di pCR, definito come stadio ypT0N0 dopo il trattamento chirurgico. Utilizzando un disegno “pick the winner” (scelta del migliore), questa sperimentazione randomizzata di fase II mirava a identificare e selezionare la sequenza di TNT più promettente rispetto alla chemioradioterapia preoperatoria standard. Gli autori avevano ipotizzato che la TNT potesse aumentare il tasso di pCR fino al 25%. Va notato che la sperimentazione non possedeva una potenza sufficiente a dimostrare differenze tra le sequenze TNT. Piuttosto, ciascun braccio di trattamento è stato confrontato con un tasso di pCR storico del 15%. Era valutabile un totale di 306 pazienti. L’aderenza alla chemioradioterapia (CRT) era migliore nel braccio sottoposto a terapia di consolidamento e le tossicità della CRT erano inferiori (grado 3-4: 27 vs. 37%). La percentuale di pazienti che hanno completato tutti i cicli previsti di chemioterapia, tuttavia, era alquanto maggiore nel braccio sottoposto a chemioterapia di induzione (92% vs. 85%). Non sono state notate differenze in termini di morbilità e mortalità chirurgiche tra i due bracci, ovvero l’intervallo più lungo tra completamento della CRT e tempistica del trattamento chirurgico non ha avuto alcun impatto negativo sugli esiti chirurgici. Per quanto riguarda l’endpoint primario, solo il braccio sottoposto a chemioterapia di consolidamento ha soddisfatto l’ipotesi statistica: è stata ottenuta pCR dal 17% dei pazienti usando terapia di induzione rispetto al 25% usando chemioterapia di consolidamento. Non sono stati ancora riportati dati sulla sopravvivenza libera da malattia e complessiva.

Questa ampia sperimentazione randomizzata conferma la crescente quantità di dati che indicano che la TNT può essere utilizzata in tutta sicurezza nei pazienti con tumore rettale localmente avanzato. I vantaggi dell’uso di TNT rispetto a CRT standard seguita da resezione e chemioterapia adiuvante sono (i) una migliore aderenza alla chemioterapia; (ii) l’uso di dosi chemioterapiche efficaci a livello sistemico precocemente durante il trattamento antitumorale, ovvero in fase preoperatoria; (iii) un aumento dei tassi di pCR, che offrono l’opzione di preservare gli organi (ovvero strategie di attesa vigile o di escissione locale).

Ciononostante, rimangono tuttora diversi aspetti da chiarire, ad es. qual è il numero ottimale di cicli di FOLFOX? E qual è il regime chemioradioterapico ottimale? È inoltre essenziale garantire l’utilizzo di tomografia con risonanza magnetica di alta qualità per selezionare il trattamento perioperatorio più adeguato per i pazienti. Usare solo metodi di diagnostica per immagini ottimizzati ci consentirà di personalizzare il trattamento dei pazienti con tumore rettale localmente avanzato. In ultima analisi, sono necessarie sperimentazioni di fase III che utilizzino rigorosi criteri di inclusione basati sulla RM per confrontare la TNT rispetto alla CRT standard, utilizzando endpoint rilevanti per il paziente come la sopravvivenza libera da malattia e complessiva.