Il commento degli esperti – Immunoterapia nel tumore colorettale con MSI ­­­­­– chi ottiene benefici?


  • Ben Gallarda
  • Oncology news
L'accesso ai contenuti di questo sito è riservato agli operatori del settore sanitario italiano L'accesso ai contenuti di questo sito è riservato agli operatori del settore sanitario italiano

Commento sull’articolo di  Le DT et al. Phase II Open-Label Study of Pembrolizumab in Treatment-Refractory, Microsatellite Instability-High/Mismatch Repair-Deficient Metastatic Colorectal Cancer: KEYNOTE-164 (ovvero Studio di fase II, in aperto di pembrolizumab nel tumore colorettale metastatico con instabilità microsatellitare alta/deficit della riparazione del mismatch refrattario al trattamento: KEYNOTE-164). J Clin Oncol. 14 nov 2019:JCO1902107. doi: 10.1200/JCO.19.02107. PMID: 31725351 1 del Prof. Dott. R.-D. Hofheinz, Responsabile del trattamento in regime ambulatoriale presso il Centro oncologico interdisciplinare, Ospedale Universitario di Mannheim, Università di Heidelberg, Germania.

Il deficit della riparazione del mismatch nei tumori ha due possibili origini: difetti ereditari della linea germinale dei geni deputati alla riparazione del mismatch o l’inattivazione sporadica di entrambi gli alleli di un gene coinvolto nella riparazione del mismatch a causa di mutazioni somatiche o silenziamento epigenetico. In entrambi i casi questi tumori presentano centinaia o migliaia di mutazioni. Quattro anni e mezzo fa Le e i suoi collaboratori sono stati i primi a testare l’ipotesi che questi tumori possano rispondere agli inibitori del checkpoint immunitario. 2 Nel loro studio pilota 9 pazienti con tumori con alta instabilità microsatellitare/deficit della riparazione del mismatch (microsatellite instability-high, MSI-H/mismatch repair-deficient, dMMR) pesantemente pretrattati valutabili su 17 hanno risposto a pembrolizumab. Nel frattempo, varie sperimentazioni hanno confermato questi risultati in tumori con MSI. Non a caso, la sperimentazione degli inibitori del checkpoint immunitario nei tumori con MSI si è concentrata in parte sul tumore colorettale metastatico (metastatic colorectal cancer, mCRC).

Recentemente sono stati riportati i risultati a lungo termine dello studio KEYNOTE-164. Questo studio con due coorti ha reclutato pazienti affetti da mCRC con MSI-H/dMMR pre-trattati che hanno ricevuto pembrolizumab ogni tre settimane a una dose di 200 mg. 1 In totale, 14 pazienti presentavano mutazioni di BRAF. Il tasso di risposta era del 33% nei pazienti pretrattati con ≥2 linee di trattamento (coorte A, n=61 pazienti) o con ≥1 linea di trattamento (coorte B, n=63). Sono state notate risposte anche nei tumori con mutazioni di BRAF (6/14; 43%). Dopo un follow-up mediano di 31 mesi (coorte A) e 24 mesi (coorte B), è stato osservato un beneficio a lungo termine: i tassi di sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS) a 2 anni erano rispettivamente del 31% e del 37%. Le linee di terapia precedente somministrate alle coorti A e B si sovrapponevano ampiamente. Tuttavia, sommando i tassi di risposta in base alle linee di trattamento precedenti si osserva un tasso di risposta del 30% (9/30) nel gruppo di pazienti con una linea di terapia precedente, un tasso di risposta del 42% (29/48) nei pazienti con due linee terapeutiche precedenti e del 26% (12/46) nei pazienti con tre o più linee di terapia precedenti. Pertanto, l’interpretazione dell’autore che il trattamento mediante il blocco della proteina di morte cellulare programmata 1 (programmed cell death-1, PD-1) in linee più precoci di terapia potrebbe essere più efficace non è chiaramente dimostrata dai dati in termini di risposta presentati. Sebbene la sopravvivenza mediana fosse di 31,4 mesi nella coorte A, non è stata raggiunta nella coorte B. Sono stati riportati eventi avversi emergenti dal trattamento (treatment emergent adverse event, TEAE) di grado 3-4 in 18 pazienti su 123. Non sono stati osservati TEAE fatali. Sono stati segnalati eventi avversi immuno-mediati e reazioni all’infusione di grado 3-4 in sei pazienti; tra di essi pancreatite (n=2), polmonite (n=2), epatite (n=1), colite (n=1), tossicità cutanea (n=1) e polmonite (n=1).

Gli autori sintetizzano correttamente che lo studio KEYNOTE-164 conferma il beneficio clinico duraturo di pembroliumab nei pazienti affetti da mCRC con MSI-H/dMMR trattati precedentemente. Analogamente, nello studio CheckMate 142 i pazienti con mCRC con MSI-H/dMMR pre-trattati che hanno ricevuto nivolumab in monoterapia dopo ≥1 linea di trattamento precedente hanno ottenuto un tasso di risposta del 31% e un tasso di sopravvivenza a un anno di circa il 70%. 3 Pertanto, sebbene gli inibitori del checkpoint immunitario non siano ancora approvati dall’Agenzia europea per i medicinali, essi rappresentano un’opzione terapeutica preziosa per i pazienti affetti da mCRC con MSI-H/dMMR e altri tumori.

Nonostante gli eccellenti tassi di risposta e di controllo della malattia a lungo termine, rimangono tuttavia vari aspetti da chiarire. Innanzitutto va notato che il tasso di progressione primaria in entrambi gli studi variava tra il 26% e il 46%. 1,3 Dati preliminari di pazienti affetti da mCRC con MSI-H/dMMR trattati con nivolumab in prima linea in un’altra coorte dello studio CheckMate 142 indicano che il 16% dei pazienti subisce progressione primaria. 4 Questi dati sottolineano la necessità di biomarcatori aggiuntivi oltre a MSI-H/dMMR per ridurre al minimo il numero di pazienti esposti a inibitori del checkpoint immunitario invece che a regimi chemioterapici potenzialmente attivi. Lo stesso dicasi per i pazienti che è previsto ricevano inibitori del checkpoint immunitario in linee di terapia più precoci, per le quali sono disponibili altre opzioni terapeutiche. Recentemente Schrock e collaboratori hanno suggerito che il carico mutazionale del tumore (tumor mutational burden, TMB) possa rappresentare un biomarcatore aggiuntivo. 5 In una coorte di 22 pazienti con mCRC trattati con inibitori del checkpoint immunitario, è stato riportato che un valore soglia di 37-41 mutazioni/Mb per il TMB consente di differenziare responder e non responder. Sebbene tutti i 13 pazienti con valori di TMB al di sopra di questa soglia abbiano evidenziato benefici a lungo termine, 6 pazienti su 9 con valori inferiori hanno subito progressione primaria. Chiaramente, poiché non esiste un consenso su come determinare il TMB e su quali valori soglia utilizzare, attendiamo ulteriori sperimentazioni. In secondo luogo, rimane da chiarire se siano da preferirsi combinazioni degli inibitori del checkpoint immunitario (es. nivolumab/ipilimumab). 6 Inoltre, gli inibitori del checkpoint immunitario sono anche in grado di indurre risposte e controllo a lungo termine della malattia nei pazienti con mCRC con MSI-H/dMMR e mutazione V600E di BRAF. In luce delle nuove opzioni terapeutiche che si profilano all’orizzonte per questi pazienti (ossia la combinazione encorafenib, binimetinib e cetuximab), 7 ci si può chiedere quale di questi regimi terapeutici sia da preferire.

Infine, c’è grande attesa per i risultati dello studio KEYNOTE-177 (NCT02563002), che ha confrontato pembrolizumab come terapia di prima linea con la chemioterapia standard di cura.