Idrossiclorochina e rischio di retinopatia

L'HCQ è generalmente ben tollerata e con un buon profilo di sicurezza. Tuttavia, un evento avverso raro ma devastante correlato all'uso di HCQ è la sua tossicità oftalmologica sotto forma di retinopatia. Se la retinopatia da HCQ non viene rilevata, può progredire fino a causare deficit visivi e cecità. 

La tossicità retinica da HCQ è irreversibile, ma se diagnosticata precocemente, dopo l'interruzione del farmaco, la sua progressione è lieve e limitata.

I sintomi oculari della retinopatia includono perdita offuscata e parziale della visione centrale, della visione laterale e, nella fase successiva, della visione notturna. I sintomi dei depositi corneali includono aloni e abbagliamento. 

In questi anni la ricerca clinica ha permesso di definire protocolli di screening precisi e linee guida di dosaggio sicuro al fine di prevenire la tossicità oculare e di rilevare danni alla retina in una fase precoce (1).

Le linee guida raccomandano di mantenere il dosaggio a 5 mg/kg di peso corporeo al giorno o inferiore, ma a volte sono necessarie dosi superiori per mantenere il controllo della malattia. Nuove evidenze fanno chiarezza sulla stima del rischio di retinopatia per dosaggi più elevati di HCQ e per tempi prolungati di trattamento.

Idrossiclorochina e tossicità oculare

L'idrossiclorochina si lega alla melanina nell'epitelio pigmentato retinico (RPE) e può causare danni ai coni maculari al di fuori della fovea. In risposta alla HCQ le cellule RPE contenenti pigmenti migrano negli strati plessiformi esterni e nucleari esterni della retina, con conseguente perdita irreversibile dei fotorecettori e atrofia RPE (2).

L'HCQ ha una lunga emivita (circa 30 gg) e impiega circa sei mesi per essere completamente eliminata dal corpo, un aspetto determinate per la gestione dei suoi effetti collaterali minori (prurito e depositi corneali) e maggiori (tossicità retinica). Inoltre questo parametro di farmacocinetica della HCQ ci spiega perché la maculopatia continua anche dopo l'interruzione del farmaco.

I depositi corneali derivano dal legame con i lipidi cellulari e dalla deposizione del farmaco nello strato epiteliale basale della cornea e solitamente scompaiono all’interruzione del farmaco.

Scenario epidemiologico

Il miglioramento delle tecniche di indagine diagnostica mediante tomografia a coerenza ottica (SD-OCT) e elettroretinografia multifocale (mf-ERG) hanno portato a un incremento nel rilevamento dei tassi di incidenza della retinopatia da HCQ che è passata dallo 0,38% del 2003 allo 0,68% dei soggetti in trattamento nel 2010 (4).

Inoltre il più importante predittore di tossicità era la durata dell'uso (dose cumulativa) (4). Nei pazienti che avevano assunto HCQ per più di 5 anni il rischio complessivo di tossicità retinica era elevato (7,5% di 2361 pazienti studiati) e una dose giornaliera > 5 mg/kg di peso corporeo ha aumentato le probabilità di sviluppare retinopatia di 5,7 volte e una durata di assunzione di HCQ per 10 anni di 3,2 volte (5).

Linee guida e pratica clinica

Nel 2016, l'American Academy of Ophthalmology (AAO) ha pubblicato linee guida aggiornate per il dosaggio di HCQ e raccomandazioni per lo screening oftalmologico per questi pazienti (1). Dagli studi che le avevano ispirate emergeva che la tossicità non era rara tra i soggetti in terapia a lungo termine con il farmaco e che il rischio di retinopatia era correlato alla dose giornaliera in proporzione al peso corporeo effettivo del paziente. Inoltre era evidente un rischio inferiore raggiunto con dosi giornaliere di HCQ <5 mg/kg/die, sulla base del peso corporeo effettivo. 

L’implementazione delle linee guida ha migliorato il rischio a lungo termine, riducendolo a 10 e 20 anni di esposizione rispettivamente a valori <2% e <4% (1). Tuttavia, nella pratica clinica reumatologi e dermatologi si ritrovano a prescrivere dosi giornaliere di HCQ che spesso superano queste raccomandazioni.  

Stima del rischio a lungo termine

Uno studio di coorte pubblicato sugli Annals of Internal Medicine (6) ha stimato con precisione il rischio di retinopatia arruolando 3325 pazienti di età > 18 anni che hanno ricevuto HCQ per un periodo > 5 anni con screening seriale della retinopatia secondo linee guida (6) e per un periodo compreso tra il 2004 e il 2020. Il rischio di retinopatia è stato stimato su 15 anni di utilizzo in base alla dose di HCQ rispetto al peso (≤5, da 5 a 6 o >6  mg/kg die). Sono stati identificati 81 casi che hanno sviluppato retinopatia da HCQ (56 lieve, 17 moderata e 8 grave), con un'incidenza cumulativa complessiva a 10 e 15 anni rispettivamente del 2,5% e dell'8,6%. Le incidenze cumulative di retinopatia a 15 anni rispetto alle dosi erano:

• 21,6% per dosi > 6 mg/kg die,
• 11,4% per dosi da 5 a 6 mg/kg die e
• 2,7% per dosi < a 5 mg/kg die. 

I rischi corrispondenti di retinopatia da moderata a grave a 15 anni erano rispettivamente del 5,9%, 2,4% e 1,1%.

Questi risultati sono coerenti con le evidenze disponibili e supportano la posizione degli esperti rispetto ai punti chiave per una gestione efficace dell'HCQ (7) al fine di evitare lo sviluppo della retinopatia è essenziale: l'uso di un dosaggio adeguato, oltre alla continua consapevolezza di ulteriori fattori di rischio nell'esecuzione di screening efficaci con tecniche moderne, in particolare l’OCT. È importante che il farmaco non venga interrotto prematuramente, ma anche che non venga continuato di fronte a prove definitive di tossicità retinica (7).

Infine, che i pazienti siano consapevoli dell’importanza dell'HCQ nella gestione della loro malattia e che, rispettando i criteri di dosaggio e screening condivisi con i medici curanti, il rischio di retinopatia è molto basso.