Gli inibitori del checkpoint immunitario evidenziano un beneficio in termini di sopravvivenza nel tumore renale

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Secondo una revisione sistematica, le combinazioni di inibitori del checkpoint immunitario (immune checkpoint inhibitor, ICI) ottengono un beneficio in termini di sopravvivenza significativo rispetto all’inibitore della tirosin-chinasi (tyrosine kinase inhibitor, TKI) sunitinib e devono diventare disponibili per i pazienti affetti da carcinoma a cellule renali (renal cell carcinoma, RCC) in stadio avanzato.

Fino a non molto tempo fa la terapia di prima linea per l’RCC prevedeva principalmente TKI mirati al fattore di crescita dell’endotelio vascolare (vascular endothelial growth factor, VEGF) e ad altri recettori, compresi sunitinib e pazopanib. Alcuni ICI sono già diventati il trattamento di prima linea di elezione per l’RCC. Si ritiene che gli inibitori di VEGF e del recettore di VEGF abbiano effetti immunomodulatori, che includono un incremento dell’infiltrazione delle cellule immunitarie grazie al loro effetto sulla vascolarizzazione del tumore.

In questo studio i ricercatori hanno esaminato sei sperimentazioni cliniche di fase 3. Ogni combinazione di ICI è stata confrontata con sunitinib come terapia di prima linea per RCC in stadio avanzato o metastatico. Quattro studi hanno valutato combinazioni TKI/ICI e i due rimanenti hanno ognuno analizzato un ICI/anticorpo anti-VEGF e doppio ICI.

Dopo follow-up mediani di 20–30 mesi non è stato osservato alcun beneficio per le combinazioni di inibitori del ligando 1 della proteina di morte cellulare programmata (atezolizumab più bevacizumab o avelumab più axitinib) rispetto a sunitinib. Le analisi finali della sopravvivenza di una delle sperimentazioni non sono ancora state divulgate.

Le combinazioni di inibitori della proteina di morte cellulare programmata-1 (programmed death 1, PD-1) hanno ottenuto i risultati migliori. Nivolumab più ipilimumab hanno determinato una riduzione del 32% del rischio di decesso dei pazienti a rischio intermedio/sfavorevole rispetto a sunitinib, ma la combinazione ha determinato interruzioni più frequenti del trattamento a causa di tossicità (21,8% vs. 12,3%). Nivolumab più cabozantinib hanno ottenuto una riduzione del 34% del rischio di decesso (P=0,003) e una riduzione del 48% del rischio di progressione (P<0,0001). I tassi di interruzione correlata a tossicità sono risultati simili a quelli di sunitinib.

Pembrolizumab in combinazione con TKI ha determinato una riduzione del 32% del rischio di decesso (P=0,003) e una riduzione del 29% del rischio di progressione (P<0,001). Pembrolizumab più lenvatinib hanno ridotto il rischio di decesso del 28% (valore P non riportato) e il rischio di progressione del 61% (P<0,001). Entrambe le combinazioni hanno evidenziato una maggiore frequenza di interruzioni del trattamento a causa di tossicità (rispettivamente 25,9% vs. 10,1% e 37,2% vs. 14,4%).

Data la mancanza di confronti diretti tra le combinazioni doppio ICI e PD-1/TKI, i ricercatori hanno suggerito che gli esiti in termini di risposta possono essere utili nella scelta tra i due approcci. Complessivamente, le combinazioni PD-1/TKI hanno evidenziato tassi di risposta complessiva migliori. Il tasso più alto è stato osservato con pembrolizumab più lenvatinib, con una frequenza di progressione della malattia variabile tra il 5,4% e l’11,3%. I tassi di risposta completa variavano tra l’8% e il 10%.

Gli autori hanno suggerito che il trattamento iniziale con un inibitore di PD-1 e un TKI potrebbe essere appropriato per i pazienti con un elevato carico tumorale o con malattia aggressiva, dove è urgente fermare la crescita tumorale e dove la progressione potrebbe essere particolarmente preoccupante.

I problemi di sicurezza associati alla terapia combinata con doppio ICI sono risultati simili a quelli osservati nell’RCC e in altri tumori. Rinvii della dose, rapidi iter diagnostici, tempistica appropriata e uso di glucocorticoidi sono state alcune delle strategie utilizzate per gestire gli eventi avversi correlati al trattamento.

Gli autori osservano che cinque combinazioni sono approvate dalla Food and Drug Administration o dall’Agenzia europea per i medicinali per il trattamento di prima linea dell’RCC metastatico. I fattori da valutare nella selezione del trattamento includono le caratteristiche del paziente e della malattia, lo stato di rischio in base all’IMDC (International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium), l’anamnesi del trattamento durante stadi meno avanzati della malattia e l’idoneità all’immunoterapia. Nivolumab più ipilimumab possono essere una buona opzione per i pazienti con un rischio in base all’IMDC intermedio o sfavorevole, perché offrono un beneficio in termini di sopravvivenza complessiva consistente e duraturo. Pembrolizumab più axitinib, pembrolizumab più lenvatinib e nivolumab più cabozantinib presentano tutti buoni tassi di risposta complessiva e possono prolungare la vita, sebbene l’uso prolungato di TKI possa determinare tossicità cronica. In molte regioni nivolumab più ipilimumab non sono approvati per i soggetti con rischio secondo l’IMDC favorevole.

Una versione di questo articolo è apparsa per la prima volta suMDedge.com, parte di Medscape Professional Network.