Finalmente un farmaco per le “bambine dagli occhi belli”

Cos’è la sindrome di Rett

La sindrome di Rett (RTT) è una rara malattia del neurosviluppo causata da una mutazione nel gene MECP2. Si manifesta con un grave ritardo cognitivo e perdita irreversibile delle capacità linguistiche, motorie e relazionali. Colpisce quasi esclusivamente il sesso femminile, con un’incidenza di 1 caso ogni 10-000-15.000 nate; le bambine con la sindrome di Rett vengono spesso chiamate “bambine dagli occhi belli” perché lo sguardo è l’unico mezzo con cui riescono a comunicare.

Nella sindrome di Rett lo sviluppo psicomotorio si arresta tra i 6 e i 18 mesi. A 1-4 anni vengono persi quei pochi compiti motori già appresi, i movimenti volontari delle mani sono sostituiti da movimenti stereotipati (es. battere o torcere le mani), compaiono disfunzioni respiratorie (es. trattenere il respiro in modo involontario) e disturbi del sonno. Chi è colpito dalla sindrome può avere attacchi di risata o di pianto inconsolabile o di urla e mostrare disattenzione per l’ambiente circostante, un tratto che può portare a una errata diagnosi di autismo. 

In seguito, la regressione raggiunge il plateau, ma può comparire l’epilessia. Lo stadio più avanzato della sindrome di Rett, che inizia dopo i 10 anni di vita e può durare decenni, è caratterizzato da parkinsonismo, disturbi dell’apparato scheletrico, debolezza e rigidità muscolare. In questa fase le convulsioni tendono a diminuire, mentre le abilità di comprensione e comunicazione possono aumentare leggermente.

Cos’è il trofinetide

L’estremità N-terminale della molecola insulin-like growth factor-1 (IGF-1), il tripeptide glicina-prolina-glutamato (GPE), si è mostrato in grado di ridurre almeno parzialmente i sintomi, aumentare la sopravvivenza e migliorare la morfologia e le funzioni delle sinapsi in un modello murino di RTT. Il trofinetide è un analogo sintetico del GPE con un miglior profilo farmacologico. Testato in uno studio di fase 2 condotto su bambine e adolescenti con RTT ha dato risultati incoraggianti. Il trattamento per 6 settimane ha infatti portato a un miglioramento significativo del fenotipo comportamentale in base alla valutazione dei caregiver (Rett Syndrome Behaviour Questionnaire, RSBQ) e dei medici (Clinical Global Impression–Improvement, CGI-I). I benefici clinici del trofinetide sono stati osservati anche in un altro studio di fase 2 condotto su adolescenti e donne adulte con RTT.

Lo studio di fase 3

Lo studio, che ha coinvolto una ventina di centri degli Stati Uniti, ha arruolato 187 pazienti di sesso femminile di età compresa tra i 5 e i 20 anni con mutazione documentata, randomizzate (1:1) per ricevere trofinetide o placebo per 12 settimane. 

Alla settimana 12 la variazione media rispetto alla baseline nel punteggio RSBQ era significativamente più alta nel gruppo trofinemide (-5,1±0,99) che nel gruppo placebo (-1,7±0,98). Le variazioni nei vari domini del questionario erano tutte in favore del farmaco, a suggerire un effetto sui vari sintomi chiave della sindrome. Il punteggio CGI-I medio era 3,5±0,08 nel gruppo trofinemide e 3,8±0,06 nel gruppo placebo, una differenza statisticamente significativa. L’analisi dei sottogruppi ha mostrato che i benefici erano simili indipendentemente da età, punteggio RSBQ alla baseline e severità della mutazione MECP2.

Per quanto riguarda la tollerabilità, il 92,5% dei pazienti trattati con trofinemide e il 54,3% dei pazienti che hanno ricevuto il placebo ha riportati almeno un evento avverso emerso col trattamento (TEAE), di grado severo per tre partecipanti di ciascun gruppo. I TEAE più comuni erano diarrea e vomito. 18 partecipanti hanno interrotto lo studio a causa dei TEAE, 16 nel gruppo trofinemide (di cui 12 per diarrea) e 2 nel gruppo placebo. Non sono stati registrati decessi.

“Considerato che numerosi studi di fase 2 e 3 sui disturbi del neurosviluppo inclusa la RTT non sono riusciti a raggiungere gli endpoint di efficacia – concludono gli autori – questo è il primo trattamento che si è mostrato efficace in un grosso studio controllato e che offre una speranza per uno sviluppo terapeutico importante nel trattamento dell’RTT”.