Evidenze cliniche sul miglioramento della sopravvivenza globale dei farmaci antitumorali approvati dall’Agenzia Europea dei Medicinali tra il 2009 e il 2015


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Evidenze cliniche sul miglioramento della sopravvivenza globale dei farmaci antitumorali approvati dall’Agenzia Europea dei Medicinali tra il 2009 e il 2015

A cura della Dott.ssa Emanuela Salvatorelli

La sopravvivenza globale (OS), la qualità di vita (QoL) e/o il profilo di tossicità rappresentano i parametri migliori per valutare l’efficacia di farmaci antitumorali. Un farmaco viene autorizzato all’immissione in commercio sulla base di un rapporto rischio-beneficio favorevole. L'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha stabilito che un miglioramento della OS rappresenta il dato clinico più significativo per uno studio clinico. Tuttavia, l'introduzione nel 2006 di autorizzazioni all’immissione in commercio condizionate ha contribuito alla commercializzazione di farmaci antitumorali, anche sulla base di dati clinici incompleti, con dubbi profili rischio-beneficio. Nonostante gli obblighi di uno stretto monitoraggio nella fase post-commercializzazione, spesso questi dati clinici non sono sufficienti o arrivano molto in ritardo rispetto a quanto richiesto, incrementando così la probabilità di avere sul mercato farmaci potenzialmente inefficaci o poco sicuri per salute pubblica.

L’obiettivo del presente lavoro è stato quello di analizzare i dati clinici relativi alle terapie farmacologiche con dubbi profili rischio-beneficio e di identificare i relativi studi clinici di monitoraggio della OS dopo almeno 3 anni dall'approvazione EMA.

Gli autori hanno incluso nello studio farmaci antitumorali con dubbio profilo rischio-beneficio, che erano stati approvati dall'EMA tra il 1° gennaio 2009 e il 31 Maggio 2015. Il tempo di monitoraggio stabilito è stato di almeno 3 anni dopo l'autorizzazione. Per l’identificazione degli studi clinici, gli autori hanno analizzato i dati ottenuti da ClinicalTrials.gov, European Public Assessments Reports (EPARs) e PubMed. In totale, sono stati identificati 102 studi clinici di approvazione. La maggior parte dei farmaci erano indicati per il trattamento di linfomi e leucemie (30,4%), tumori gastrointestinali (14,7%) e carcinoma della mammella (12,8%). In 43 studi (42,2%) non sono stati dimostrati dati significativi in termini di OS (4,9%) o non sono stati raggiunti gli end-point primari (37,3%). Durante il monitoraggio, sono stati identificati studi di aggiornamento per 27 (62.8%) farmaci. Di questi, solo 11 avevano riportato miglioramenti della OS. Includendo anche gli studi dopo almeno 3 anni dall’approvazione EMA (n=114), solo per 73 farmaci su 102 erano stati riportati miglioramenti della OS, mentre per le rimanenti 29 terapie (28,4%) non risultavano informazioni (n=24) o si riportavano risultati negativi (n=5). Nonostante i numerosi studi pubblicati dopo l’approvazione EMA, circa un terzo delle terapie non riporta dati sulla sopravvivenza globale. Per nessuno di questi farmaci era stato valutato il ritiro dal mercato, nonostante il fatto non ci fossero miglioramenti della OS negli studi di aggiornamento anche dopo 3 anni dall’approvazione. Poiché la valutazione della OS richiede tempi piuttosto lunghi, negli studi clinici sono solitamente utilizzati end-point surrogati, come malattia residua minima o la sopravvivenza libera da progressione, che possono rappresentare uno dei motivi dell’elevata percentuale di mancanza di informazioni sulla OS. Nel complesso, questi risultati rafforzano la necessità di un monitoraggio più lungo dopo l'approvazione da parte di EMA e solleva l’ipotesi che un farmaco dovrebbe essere valutato anche in successive linee di trattamento o rivalutato in un setting recidivante in cui il miglioramento della OS potrebbe essere dimostrato più velocemente. L’introduzione della medicina personalizzata dimostra che i benefici di un farmaco antitumorale possono essere superiori in una specifica sottopopolazione di pazienti. Questo aspetto è stato riscontrato anche in questo studio. Infatti, mentre da una prima analisi i dati sulla OS risultavano negativi, la valutazione di una pre-specificata sottopopolazione aveva evidenziato miglioramenti significativi della OS. La crescente incertezza dell’efficacia clinica dei farmaci oncologici al momento dell'approvazione e dopo l’autorizzazione all’immissione in commercio è una delle più grandi sfide per la sanità pubblica. Anche un importante studio clinico americano ha dimostrato che il 67% delle autorizzazioni da parte della FDA, sono state ottenute sulla valutazione di end-point surrogati e che, anche dopo una media di 4,5 anni dall’immissione in commercio, solo 5 su 36 farmaci mostravano miglioramenti della OS. Rispetto a precedenti studi clinici, in questa analisi gli autori hanno incluso farmaci in un ampio intervallo di tempo dall’autorizzazione all’immissione in commercio, indipendentemente dal tipo di approvazione o dall’indicazione clinica. Un limite importante, invece, è stato quello di scegliere un intervallo di tempo di almeno 3 anni dopo l'approvazione, che molto probabilmente risulta troppo stretto per identificare possibili miglioramenti della OS per alcuni tipi di farmaci.

In conclusione, per un terzo dei farmaci oncologici con dubbi profili rischio-beneficio al momento dell’approvazione EMA non vengono dimostrati miglioramenti della OS anche diversi anni dopo l’immissione in commercio. La scarsa disponibilità di dati sulla sopravvivenza a lungo termine, tuttavia, è associata principalmente alla mancanza di efficienti strategie di monitoraggio post-autorizzazione.

Sebbene una più rapida disponibilità dei farmaci possa giocare un ruolo importante nel sistema sanitario, sarebbe anche necessario ritirare dal mercato quelli che risultano inefficaci. Per far fronte a questo problema, servirebbe un monitoraggio sistematico più ampio, trasparente e automatizzato per tutti i nuovi farmaci, in modo da assicurare i massimi benefici clinici e ridurre qualsiasi potenziale rischio per la salute pubblica.

Parole chiave: monitoraggio addizionale, profilo rischio/beneficio, autorizzazione all’immissione in commercio condizionata, sopravvivenza globale, farmaci antitumorali, Agenzia Europea dei Medicinali, revisione.

Riferimenti bibliografici: Grössmann N, Robausch M, Rosian K, Wild C, Simon J. Monitoring evidence on overall survival benefits of anticancer drugs approved by the European Medicines  Agency between 2009 and 2015. Eur J Cancer. 2019 Mar;110:1-7.

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