Eventi avversi a farmaco 2.0 - “let us get SERIOs”: esigenza di nuove strategie di segnalare gli eventi avversi nell’era dell’immunoncologia


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Eventi avversi a farmaco 2.0 - “let us get SERIOs”: esigenza di nuove strategie di segnalare gli eventi avversi nell’era dell’immunoncologia

A cura della Dott.ssa Carmen Ferrajolo

A seguito della rapida espansione dell’uso degli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI) nel trattamento di diversi tipi di tumori, di patologie autoimmuni e di pazienti trapiantati, nasce l’esigenza di conoscere incidenza, management ed esiti degli eventi avversi ad essi associati al fine di ridurre morbilità e mortalità correlate alla terapia. Ciò è enfatizzato dal fatto che gli ICI agendo su più organi possono occasionalmente provocare conseguenze irreversibili anche dopo interruzione del trattamento. Inoltre, poiché gli ICI sono prevalentemente usati nel trattamento adiuvante e neoadiuvante in fase precoce di un carcinoma, dove non è ancora chiaro il loro profilo beneficio/rischio, è particolarmente importante riportare in maniera precisa gli eventi avversi associati, soprattutto quando si manifestano danni con invalidità permanente o con esiti fatali. Vista la necessità di migliorare la segnalazione di eventi avversi negli studi di immunoterapia, bisogna sfruttare al meglio le risorse disponibili per implementare le conoscenze sulla sicurezza degli ICI, i fattori di rischi di eventi avversi e la loro gestione.

Un gruppo di lavoro di oncologi ha sviluppato le raccomandazioni “Side Effect Reporting in Immuno-Oncology (SERIO)” con lo scopo di promuovere la conoscenza sulle reazioni avverse correlate all’immunoterapia.

1. Documentare gli eventi avversi che modificano lo stile di vita

Quando si riportano gli eventi avversi durante la realizzazione di un trial clinico si deve includere la frequenza di sequele permanenti indotte dall’immunoterapia. Questi numeri possono, difatti, guidare la scelta tra una terapia con un ICI che raramente comporta danni permanenti e una terapia che non ha praticamente nessun rischio di sviluppare un evento avverso con sequele permanenti, ad esempio, la terapia combinata dabrafenib+trametinib nel trattamento del melanoma, soprattutto nel caso di pazienti a basso rischio di recidive e, quindi, di decesso da progressione del carcinoma per i quali, invalidità permanenti, quali diabete mellito o neurotossicità permanente, anche se molto rare, sarebbero più rilevanti.

2. Analizzare eventi avversi rari e fatali

Gli eventi avversi rari e fatali associati ad un trattamento devono essere prontamente riportati e analizzati nei report dei trial clinici. Fino ad oggi, questi eventi se non raggiungevano una frequenza pari al 5%, non venivano pubblicati. Un esempio è rappresentato dalla cardiotossicità. Sebbene altamente fatale, l’aumento del tasso di evento cardiovascolare viene riportato in maniera incongruente durante le conferenze internazionali. Tuttavia, la frequenza di un evento avverso non corrisponde necessariamente alla sua gravità e, come già fatto presente nell’ambito dell’iniziativa “trial reporting in immune-oncology”, non è sufficiente riportare gli eventi avversi in un formato non standardizzato, ma occorre un registro specifico. Oltretutto, per identificare un evento avverso raro è necessario trattare coorti più ampie.

3. Acquisire dati prospettici sulla sicurezza

I dati sulla sicurezza dell’immunoterapia devono essere raccolti in maniera prospettica, perché la gestione degli eventi avversi può avere un impatto critico sulla morbilità e mortalità in pazienti trattati con ICI. Tuttavia, fattori di rischio, incidenza, caratteristiche patogenetiche e gestione di un evento avverso non sono valutati nella maggior parte degli studi clinici. A fronte del fatto che il profilo di sicurezza dell’immunoterapia resta un obiettivo cruciale della ricerca, specialmente nei casi in cui l’evento avverso è grave, raro e refrattario al trattamento con steroidi, infliximab o micofenolato, una delle maggiori problematiche è trovare i fondi per realizzare tali studi sulla sicurezza. Per cui bisogna basarsi solo su dati raccolti in maniera retrospettiva con tutti i limiti correlati a questo approccio metodologico. A tal proposito, uno studio condotto in Giappone che ha esaminato più di 10000 pazienti trattati con ICI raccogliendo dati prospettici tramite una survey post-marketing, potrebbe rappresentare un metodo alternativo per la valutazione degli eventi avversi a immunoterapia.

4. Considerare particolari sottopopolazioni a rischio

È necessario raccogliere dati relativi a particolari sottopopolazioni a rischio che sono state escluse da studi clinici, come soggetti con patologie autoimmuni o affetti da HIV o epatite di tipo B o C. Diverse iniziative cercano di colmare tale gap proprio alla luce del fatto che queste sottopopolazioni rappresentano ancora una zona d’ombra per i clinici. Essere in grado di anticipare, o meglio, prevenire episodi di esacerbazioni di patologie autoimmuni o di rigetto post-trapianto potrebbe sicuramente mitigare tali situazioni. A tale scopo l’implementazione di un registro ad hoc potrebbe rappresentare una valida strategia.

5. Riportare gli esiti a lungo termine

L’immunoterapia ha dato il via all’era della “sopravvivenza” soprattutto per alcune patologie neoplastiche maligne come il melanoma avanzato. Alla luce dell’aumentata aspettativa di vita è sicuramente necessario un periodo di osservazione degli eventi avversi più dilatato nel tempo e una maggiore attenzione alla qualità di vita dei pazienti. Ciò acquista maggiore rilevanza se si considera che alcuni eventi avversi associati all’utilizzo degli ICI si caratterizzano di un lungo periodo di latenza, talora con un onset successivo anche al completamento della terapia farmacologica soprattutto quando l’immunoterapia comincia in fase precoce.

Al fine di ottimizzare il beneficio terapeutico dell’immunoterapia sarebbe necessario limitare l’impiego di strategie terapeutiche associate a mortalità e/o morbidità. Ciò richiederebbe però dati di elevata qualità per poter meglio analizzare sia la patogenesi che la risposta alla gestione dell’evento avverso al fine di una maggiore garanzia di sicurezza per il paziente.

Le raccomandazioni SERIO, pertanto, hanno lo scopo di migliorare la segnalazione degli eventi avversi da immunoterapia sia nella fase pre- che post-marketing e cercare di definire meglio fattori di rischio, gestione e sequele correlate soprattutto agli eventi avversi gravi.

Conflitto di interesse: Gli autori hanno dichiarato di non avere alcun conflitto di interesse.

Parole chiave: sicurezza, immunoterapia, segnalazione di eventi avversi.

Riferimento bibliografico

Heinzerling L. et al. Adverse events 2.0 - Let us get SERIOs: New reporting for adverse event outcomes needed in the era of immunooncology. European Journal of Cancer. 112 (2019): 29-31.

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