ESTRO 2019 – Commenti degli esperti: Combinare gli inibitori del checkpoint immunitario con la radioterapia: presente e futuro

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Kevin Harrington è co-direttore della Divisione di radioterapia e diagnostica per immagini presso The Institute of Cancer Research, Londra, Regno Unito. Inoltre, è oncologo clinico consulente onorario presso The Royal Marsden NHS Foundation Trust. La sua ricerca si concentra sull'immunoterapia e viroterapia oncolitica e sui sensibilizzanti alle radiazioni mirate.

  • La situazione in cui ci troviamo al momento è che abbiamo moltissimi dati aneddotici sulla combinazione di inibitori del checkpoint immunitario e radioterapia. Abbiamo crescenti quantità di dati da larghe serie di pazienti che sono stati reclutati negli studi prospetticamente, molti non randomizzati.
  • Abbiamo degli indizi che la combinazione di un inibitore del checkpoint immunitario (sia blocco CTLA-4 che blocco PD-1/PD-L1) possa interagire bene con le radiazioni per generare risposte immunitarie antitumorali, ma non abbiamo ancora evidenze chiare dagli studi randomizzati che questa dovrebbe essere la modalità da adottare.
  • Inoltre, non siamo ancora a conoscenza delle dosi ottimali degli schemi di frazionamento.
  • Finché avremo questi dati, questo approccio deve rimanere sperimentale e tutto deve essere fatto nell’ambito di sperimentazioni cliniche.
  • Esistono dati preliminari sufficienti per suggerire che questa sarà una via di ricerca molto fruttuosa e ritengo che, guardando al futuro, la combinazione di inibitori del checkpoint immunitario e radioterapia o chemioradioterapia potrebbe diventare un nuovo standard di cura in una gamma di tipi di tumore, ma dobbiamo disporre dei dati di sperimentazioni randomizzate prima di arrivare a questa conclusione.
  • Comprendere la biologia è la chiave per una traduzione clinica di successo. Negli ultimi anni, abbiamo iniziato a comprendere nei dettagli gli effetti biologici delle radiazioni sulle cellule tumorali e normali. In particolare, abbiamo una prospettiva molto più chiara dell'importanza delle risposte molecolari ai danni al DNA e alle loro interazioni con i meccanismi di rilevamento immunitario nella cellula.
  • Il rilascio di DNA citoplasmatico in risposta alle radiazioni sembra essere un fattore scatenante molto importante per le risposte dell'interferone di tipo I in grado di guidare le risposte antitumorali. Inoltre, il DNA citoplasmatico attiva il pathway cGAS-STING, in grado di dettare l'immunogenicità delle cellule morenti. I farmaci mirati alla riparazione dei danni del DNA, i farmaci che agiscono sul pathway di rilevamento del DNA citosolico e sugli attivatori immunitari innati, tutti hanno il potenziale di contribuire alla strategia di combinazione. Possono “riscaldare” i “tumori freddi” immunologicamente e condurre a infiltrati immunitari in grado di mediare gli effetti antitumorali.
  • L'inibitore del checkpoint immunitario è ciò che occorre per consentire alle cellule T di uccidere le cellule tumorali, perché senza tutto questo le cellule tumorali hanno la capacità di disattivare le cellule T. Questi nuovi agenti hanno il potenziale di aumentare la probabilità che le cellule T siano nella posizione di attaccare le cellule tumorali e che la morte avvenuta sia vista in modo più immunologicamente rilevante.
  • È estremamente probabile che genereremo terapie a doppia e tripla combinazione con le radiazioni al fine di guidare le risposte immunitarie.