Esposizione a radiazioni ionizzanti: effetti e farmaci per prevenire o mitigare il danno

  • Paolo Spriano
  • Uniflash
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Gli eventi mondiali di questi mesi hanno messo in evidenza la minaccia nucleare, nonché la necessità di sviluppare contromisure per l'esposizione acuta alle radiazioni e le conseguenti lesioni personali. Nelle scorse settimane il Presidente degli Stati Uniti Joe Biden ha ordinato di incrementare le scorte nazionali di farmaci strategici per l’emergenza nucleare, come atto preventivo a tutela della salute dei cittadini nell’ipotesi che la fornitura immediata di questi farmaci potrebbe non essere disponibile o sufficiente. Questo fa riflettere sul tema delle contromisure mediche all’esposizione da radiazioni, di quali farmaci si può disporre e con quale esito sulle persone.

Stato della ricerca

Sebbene la ricerca sullo sviluppo di agenti protettivi contro le radiazioni ionizzanti è oggetto di indagine da decenni, ad oggi il problema di avere farmaci radio-protettori e radio-mitigatori efficaci (ideali) rimane praticamente irrisolto. Diverse molecole sono sotto osservazione, ma il numero dei farmaci approvati dalle autorità regolatorie (FDA), come contromisure alle radiazioni per l’uso nell’uomo, è attualmente estremamente limitato. Di seguito, si cercherà di delineare il contesto e di seguito quali sono i farmaci disponibili per l’uso, o quelli che potrebbero essere utilizzati per contingenze nucleari/radiologiche eccezionali, oltre ai pochi farmaci promettenti, ma ancora in fase sperimentale (1).

Effetti dell’esposizione acuta a radiazioni

La maggior parte degli effetti negativi dell'esposizione acuta alle radiazioni può essere assegnata a due tipi di categorie. La prima è prevedibile (deterministica) in un intervallo di tempo noto a posteriori dell'evento. E’ dovuto a danno tissutale/organo a seguito di elevate dosi di radiazioni; in funzione dell'intervallo di tempo tra l'irradiazione e il suo effetto osservabile, gli effetti deterministici possono essere classificati come effetti precoci o tardivi. La seconda è casuale (stocastica), cioè patologie associate a mutazioni cellulari (principalmente neoplasie) ed effetti ereditabili a seguito di dosi moderate e basse (non oggetto di questo articolo) 2.

Tipo di esposizione e danni

Esistono due tipi di esposizione alle radiazioni: interna ed esterna. Se un radionuclide viene inalato, ingerito o entra nel flusso sanguigno con qualsiasi altro mezzo, si parla di esposizione interna. Mentre, il deposito di materiale radioattivo nell'aria (ad es. polvere, liquidi o aerosol) sulla pelle o sull'indumento costituisce un'esposizione esterna (2). I potenziali effetti biologici e i danni causati dalle radiazioni dipendono dal tempo e dalla dose di radiazione ricevuta, nonché dalle condizioni di esposizione. Gli effetti avversi possono essere acuti (con insorgenza dopo alcuni giorni o settimane dall'esposizione alle radiazioni), intermedi (da settimane a mesi) o tardivi (da mesi ad anni).

A dosi acute di radiazioni >10 Gy con tassi di dose elevati, gli individui esposti moriranno molto rapidamente (cioè, da ore a pochi giorni) a causa di effetti neurovascolari in gran parte non curabili. A dosi da >2 a <10 Gy, si evidenzia il danno al tessuto ematopoietico (midollo osseo) e al tratto gastrointestinale (GI) 3.

La sindrome acuta da radiazioni (ARS) si verifica per prima, con danno gastrointestinale (GI) che inizia entro una settimana dall'esposizione e di seguito da tossicità del midollo osseo (BM).

I sopravvissuti all'ARS continuano a sviluppare gli effetti ritardati dell'esposizione acuta alle radiazioni (DEARE) che si manifestano come sequele multiple nel tempo tra cui il danno polmonare (polmonite da radiazioni dopo ∼ 42 giorni, il danno renale (nefropatia da radiazioni dopo ∼ 120 giorni) e il danno miocardico, a seconda della dose iniziale di radiazioni (3).

Farmaci radio-mitigatori del danno da ARS

Fattori di crescita - Quattro fattori di crescita/citochine, già approvati dalla FDA statunitense, per diverse indicazioni e da diversi decenni, sono stati riproposti come radiomitigatori per l'ARS e sono: filgrastim, filgrastim PEGilato, sargramostim e romiplostim. I dati derivati da test preclinici utilizzando primati non umani (NHP) suggeriscono differenze nel tempo ottimale di somministrazione del farmaco dopo l'esposizione alle radiazioni e nell'intensità della terapia di supporto richiesta. Questi farmaci non hanno efficacia radioprotettiva se somministrati prima dell'irradiazione e hanno un potenziale limitato di conservazione a lungo termine. Esistono dati significativi per l'uso di questi agenti dopo incidenti radiologici o nucleari (Rad/Nuc) nell'uomo che, in generale, supportano il concetto di accelerare il recupero del midollo osseo e migliorare i risultati basati sulla sopravvivenza (4). 

Farmaci studiati per il riutilizzo in ARS

Molti agenti già in uso e approvati dalle autorità regolatorie per condizioni puntuali, sono in fase di valutazione per possibili indicazioni estese per prevenire, mitigare o trattare lesioni da radiazioni accidentali o indesiderate.

Amifostina – il suo gruppo tiolico agisce come scavenger di radicali liberi e questi composti rappresentano una delle più efficaci classi di radioprotettori, ma generalmente è ben tollerata a causa di una serie di effetti collaterali (vomito, diarrea, ipotensione) che limitano il dosaggio ottimale richiesto per la radioprotezione dell'ARS (5). L'amifostina è approvata dalla FDA statunitense per queste due indicazioni cliniche: 1) per ridurre la tossicità renale associata all'uso della chemioterapia con cisplatino in pazienti con carcinoma ovarico e 2) per ridurre la xerostomia in soggetti sottoposti a radioterapia post-operatoria per testa e tumori del collo. Il maggiore assorbimento di amifostina da parte dei reni e delle ghiandole salivari può contribuire in modo significativo alla loro protezione. Nonostante gli sforzi dei ricercatori per ridurne la tossicità, l’amifostina non è non attualmente considerata idonea all'uso nella popolazione civile generale, negli individui ad alto rischio o nelle forze armate per operazioni speciali.

Mozobil - utilizzato inizialmente nell’HIV, mobilita i progenitori ematopoietici CD34 + nel sangue bloccando il recettore delle chemochine (CXCR4). E’ stato utilizzato in combinazione con contromisure alle radiazioni che inducono il G-CSF (ad es. γ-tocotrienolo, tocoferolo succinato) in modelli animali per mobilitare i progenitori.  I progenitori mobilizzati sono stati utilizzati con successo per proteggere i topi esposti a dosi sovra-letali di radiazioni che portano ad ARS (6).

Palifermin - fattore di crescita dei fibroblasti-7 è approvato dalla FDA per prevenire la mucosite orale in soggetti sottoposti a trapianto di cellule staminali per tumori ematologici. Previene il danno gastrointestinale indotto dalle radiazioni in modello murino e ha dimostrato di migliorare la tossicità della mucosa indotta da radio e chemioterapia (7).

Eritropoietina (EPO) – l’indicazione primaria dell’EPO è per il trattamento dell'anemia grave attraverso la stimolazione dell'eritropoiesi (associata a disfunzione renale cronica) a seguito di un'intensa chemioterapia o radioterapia. L'EPO è stata utilizzata durante incidenti radiologici per il trattamento delle vittime esposte (8).

Interleuchina 11 - IL-11 ricombinante ha dimostrato una potente attività trombopoietica durante l'emopoiesi compromessa. E’stato utilizzato prima e dopo l'irradiazione, suggerendo che è sia un radioprotettore che un radiomitigatore.

Trombopoietina (TPO) - Il trattamento della trombocitopenia a seguito dell'esposizione a radiazioni ad alte dosi è un'area importante per lo sviluppo di contromisure alle radiazioni, poiché la trombocitopenia grave può essere pericolosa per la vita ed è un buon indicatore del rischio di mortalità. nelle vittime gravemente esposte alle radiazioni dell'incidente critico di Tokai-mura, è stato segnalato che il TPO è vantaggioso (9)

Metformina – è una biguanide utilizzata nel diabete tipo 2 e controlla la generazione di radicali liberi e il metabolismo cellulare. In studi murini è stata utilizzata in combinazione con altri agenti antiossidanti come amifostina, captopril, MESNA o N-acetil-cisteina, aumentando significativamente la sopravvivenza. La sua efficacia protettiva è stata dimostrata in modelli murini quando somministrata 24 ore dopo l'irradiazione rispetto all'efficacia della profilassi con amifostina. La metformina alla dose di 250 mg/kg/die per via orale un giorno prima dell'irradiazione e 7 giorni dopo l'irradiazione con 4,0 Gy ha ridotto il danno al DNA e la generazione di radicali liberi (10).

Statine – farmaci inibitori della HMG-CoA reduttasi, indicati per contrastare la sintesi del colesterolo endogeno, riducono anche l’espressione delle chemochine contrastando il reclutamento di cellule infiammatorie in vari tessuti.   Vengono prese in considerazione nella valutazione clinica per ridurre gli effetti collaterali dell'irradiazione mirata dell'intestino e anche su altri tessuti normali.

Pentossifillina - è un derivato della metilxantina e ha dimostrato di possedere proprietà antinfiammatorie, immunomodulanti e antiossidanti. Ha l'approvazione per la claudicatio e la malattia arteriosa degli arti. Riduce anche il rischio di danno da radiazioni nei polmoni in pazienti sottoposti a radioterapia. Quando somministrata per via orale tre volte al giorno a una dose di 400 mg/kg a pazienti sottoposti a radioterapia, la pentossifillina è utile nelle lesioni acute e croniche da radiazioni (11)

Diclofenac – FANS di comune impiego clinico, ha dimostrato una significativa efficacia radioprotettiva contro l'irradiazione total body di 9 Gy in modelli murini.   Sia i trattamenti pre che quelli post-irradiazione hanno dimostrato efficacia, suggerendo una limitazione della clastogenesi indotta da radiazioni se somministrato a scopo profilattico, prima dell'irradiazione, o in modo mitigativo, subito dopo l'esposizione (12).

Farmaci con possibile riutilizzo in DEARE

Sopravvivere all'ARS comporta rischi aggiuntivi che spesso aumentano con il tempo e con conseguenze spesso disastrose. Tali "effetti tardivi" a lungo termine dell'esposizione alle radiazioni si manifesta con una sindrome (DEARE) caratterizzata da malattie croniche che coinvolgono diversi sistemi e organi inclusi, ma non limitati a polmone, rene, cuore e tratto gastrointestinale. Ci sono diversi farmaci in fase di sviluppo per DEARE e le sue entità subcliniche.

ACE inibitori – Captopril ha dimostrato di mitigare vari parametri di danno polmonare indotto da radiazioni in diversi modelli animali e ha dimostrato nell’uomo di ridurre l'insufficienza renale nei pazienti sottoposti a radioterapia (13).  Captopril è un mitigatore migliore di lisinopril, enalapril o ramipril, mentre fosinopril non è un radiomitigatore efficace per la polmonite associata a irradiazione e non attenua la nefropatia indotta da radiazioni.

Surfaxina - è un tensioattivo sintetico contenente peptidi approvato e utilizzato clinicamente per la prevenzione della sindrome da distress respiratorio (RDS) infantile e sembra essere una contromisura per la mitigazione del danno polmonare indotto da radiazioni.

Farmaci per la contaminazione interna da radionuclidi

Esistono solo quattro agenti approvati dall’autorità regolatoria per prevenire l'assorbimento di radionuclidi o per trattare individui con radionuclidi interiorizzati e sono: blu di Prussia (esaciano-ferrato ferrico), ioduro di potassio (KI), di-etilentriammino-penta-acetato di zinco trisodico (Zn-DTPA) e di-etilentriammino-penta-acetato di calcio trisodico (Ca-DTPA)

Riflessione conclusiva

In uno scenario globale “normale” le malattie indotte dalle radiazioni, in particolare quelle che hanno origine da esposizioni accidentali o indesiderate, rientrano sicuramente nella categoria delle "malattie rare", ma non sarebbe più così nel caso di uno scenario catastrofico di conflitto nucleare. Il riutilizzo dei farmaci rappresenta una strategia per accelerare il progresso di un farmaco dal laboratorio alla clinica e l’analisi di ciò che oggi è disponibile per contrastare i danni da radiazioni dimostra quanto la ricerca e i sistemi sanitari siano impreparati su un tema in cui sono necessari nuovi farmaci sicuri ed efficaci per curare una condizione che ci auguriamo continui a rimanere “rara”.