ESMO 2022 – Respirare il rischio di cancro

  • Univadis
  • Conference Report
L'accesso ai contenuti di questo sito è riservato agli operatori del settore sanitario italiano L'accesso ai contenuti di questo sito è riservato agli operatori del settore sanitario italiano

di Elena Riboldi

 

Conclusioni

  • L’inquinamento atmosferico causa il tumore polmonare non a piccole cellule (non-small cell lung cancer, NSCLC) agendo come promotore del tumore.
  • Il tessuto polmonare istologicamente normale ospita mutazioni oncogeniche che si accumulano con l’invecchiamento.
  • Le polveri sottili (PM2.5) inducono il rilascio di IL-1beta promuovendo la trans-differenziazione delle cellule epiteliali in cellule progenitrici simil-staminali che, se presentano mutazioni, possono espandersi.
  • Il tumore polmonare indotto dall’inquinamento potrebbe essere prevenuto bersagliando l’asse IL-1beta.

 

La domanda “Ma in che modo i non fumatori sviluppano il tumore polmonare?” trova una possibile risposta nel lavoro presentato al Congresso ESMO 2022 da Charles Swanton, del Francis Crick Institute (Londra, Regno Unito). Swanton e i suoi collaboratori internazionali hanno dimostrato che il tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC) può essere causato direttamente dall’inquinamento atmosferico. Hanno scoperto che la citochina interleuchina-1beta (IL-1beta) svolge un ruolo cruciale nel meccanismo causale che collega le polveri sottili (PM2.5) al tumore polmonare, aprendo la strada a interventi di prevenzione del cancro.

 

Lo studio

Analizzando i dati della UK Biobank, gli autori hanno confermato che l’esposizione a PM2.5 è associata a 7 tipi di tumore, compreso il tumore polmonare (lung cancer, LC). È stato osservato che l’esposizione a livelli crescenti di PM2.5 è collegata a una maggiore incidenza di LC con mutazioni dell’EGFR (EGFRm) in Inghilterra, Taiwan e Corea del Sud (si noti che le mutazioni dell’EGFR sono 4–5 volte più comuni nel tumore polmonare in soggetti che non hanno mai fumato [lung cancer in never-smokers, LCINS]). Esperimenti in vivo e in vitro hanno indicato che le PM2.5 promuovono il LC nei topi con mutazioni preesistenti dell’EGFR o di KRAS e che inducono uno stato di simil-cellule staminali cancerose nelle cellule epiteliali. Analizzando il tessuto polmonare normale di soggetti che non hanno mai fumato e di topi dopo l’esposizione a PM2.5, gli autori hanno scoperto che l’inquinamento atmosferico induce l’espressione di IL-1beta nell’epitelio polmonare e nei macrofagi alveolari. Un anticorpo anti-IL-1beta ha inibito i tumori indotti dall’inquinamento in un modello murino con EGFRm. Infine, la profilazione ultra-profonda ha rivelato mutazioni dell’EGFR (15%) e mutazioni attivanti di KRAS (53%) in campioni di tessuto polmonare normale; le mutazioni oncogeniche risultano aumentare con l’età.

 

Il modello

Per spiegare i suoi risultati, Swanton mette in discussione il modello di promozione del cancro proposto nel 1947 da Isaac Beremblum. “Sono necessarie due fasi per dare avvio a un tumore: un evento scatenante, che ora sappiamo essere una mutazione, e un evento promotore. L’inquinamento atmosferico agisce in questo modo”. Il LCINS non presenta mutazioni del DNA indotte da cancerogeni ambientali, bensì le mutazioni sono presenti nel tessuto polmonare normale. “Stimiamo che in un adulto circa una cellula polmonare su 600.000 possieda una qualsiasi mutazione. Queste mutazioni sono la conseguenza naturale dell’invecchiamento”. Le mutazioni sono necessarie, ma non sufficienti, per promuovere lo sviluppo del cancro. Swanton pensa che abbiamo a che fare con un meccanismo “mordi e fuggi”.  “Il rilascio di IL-1beta possiede un effetto transitorio sull’epitelio, crea un certo numero di cellule progenitrici e, se una cellula presenta una mutazione oncogenica, può formarsi un tumore”. Ciò potrebbe spiegare perché le sperimentazioni che hanno utilizzato agenti anti-IL1beta in tumori consolidati sono state deludenti, mentre la sperimentazione CANTOS ha riportato una riduzione dose-dipendente in nuovi tumori polmonari primitivi con l’agente anti-IL-1beta canakinumab.

 

Le implicazioni

Swanton suggerisce due implicazioni dei nuovi risultati. “La prima conseguenza è un mandato per la salute pubblica di ridurre le PM2.5. Se non riusciamo a farlo abbastanza rapidamente, penso che dobbiamo iniziare ad agire sulle vie della rete infiammatoria che promuovono l’espansione delle cellule progenitrici nel polmone”.

La via dell’IL-1beta è ben nota. “Nella via potrebbero esistere altre molecole bersagliabili che non richiedono anticorpi; potremmo quindi usare piccole molecole. Sogno che la prevenzione molecolare del cancro diventi una realtà: forse tra 10–20 anni potremmo prendere una compressa a settimana per limitare le vie infiammatorie e ridurre il nostro rischio di cancro, [soprattutto] per i soggetti più a rischio, che vivono in aree urbane molto inquinate”.