ESMO 2022 – Perché alcuni tumori sono così difficili da trattare?

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Conclusioni

  • Lo studio dell’eterogeneità dei tumori spiega perché alcuni sono particolarmente aggressivi e resistenti al trattamento.
  • La conoscenza della biologia tumorale e l’ottimizzazione delle sperimentazioni cliniche aiuteranno a ridurre la mortalità dei tumori difficili da trattare.

“Perché il cancro è l’“imperatore” di tutte le malattie? Uno dei motivi principali è che lo sviluppo del cancro è un processo evolutivo” ha affermato Nicholas McGranahan, Cancer Institute dell’UCL (Londra, Regno Unito), presidente della Sessione speciale sui tumori “troppo difficili da trattare”. Al cancro si applicano infatti i tre principi dell’evoluzione per selezione naturale (variazione, ereditarietà, selezione). “La diversità intra-tumorale è un aspetto cruciale del perché alcuni tumori sono difficili da trattare” ha affermato.

 

Nati cattivi

McGranahan sta lavorando alla caratterizzazione del clone letale nell’evoluzione del cancro. Sta studiando i cloni di disseminazione (seeding) metastatici. Il suo gruppo è coinvolto nel programma TRACERx, uno studio longitudinale sul tumore polmonare non a piccole cellule (non-small cell lung cancer, NSCLC). Molteplici regioni di un tumore vengono sottoposte a sequenziamento dell’esoma; i dati relativi alla varianza del singolo nucleotide e alle alterazioni genetiche su larga scala vengono quindi utilizzati per ricostruire la storia evolutiva del tumore. L’analisi dell’albero filogenetico consente ai ricercatori di comprendere quando si verifica la divergenza metastatica e di valutare se le metastasi hanno origine da uno o più subcloni.

I loro risultati indicano che i cloni di disseminazione sono soggetti a una forte selezione positiva. La maggioranza delle metastasi dell’NCLCL è monoclonale, mentre le metastasi policlonali sono associate a malattia extratoracica. I cloni metastatici emergono per lo più tardivamente durante lo sviluppo del tumore. Tuttavia, McGranahan e colleghi hanno stimato che nel 35% dei casi il subclone metastatico può avere origine quando il tumore ha un diametro inferiore a 1 mm (<100.000 cellule tumorali). “Questi sono i tumori “nati cattivi” ha affermato.

 

Cambiamenti “malvagi” del DNA

“Un tumore polmonare “nato cattivo” è certamente il microcitoma (small-cell lung cancer, SCLC)” ha affermato Charles Rudin, del Memorial Sloan Kettering Cancer Centre (New York, Stati Uniti), che ha presentato un recente lavoro che getta luce sul comportamento clinico aggressivo di questo tumore. Il suo gruppo ha dimostrato che nell’SCLC la demetilasi lisina-specifica 1 (lysine-specific demethylase-1, LSD1) è sovraregolata e correlata a una bassa espressione dei componenti del meccanismo di presentazione dell’antigene. L’inibizione di LSD1 potrebbe pertanto rimuovere uno dei meccanismi alla base della resistenza alle immunoterapie a base di linfociti T.

Roel Verhaak, del Jackson Laboratory for Genomic Medicine (Farmington, CT, USA), ha sottolineato che la difficoltà di curare alcuni tumori dipende da fattori sia intrinseci sia estrinseci, come dimostrato nei gliomi, il tipo più aggressivo di tumori cerebrali maligni.

Il consorzio GLASS sta creando una mappa molecolare dell’evoluzione del glioma durante la terapia. I dati generati finora indicano che la chemioterapia con temozolomide è associata a ipermutazione, mentre la radioterapia aumenta significativamente le piccole delezioni. Il trattamento con temozolomide o radiazioni può pertanto promuovere la crescita clonale di uno o più cloni refrattari al trattamento. È stato osservato che le alterazioni mesenchimali coincidono con una percentuale maggiore di cellule mieloidi immunosoppressive. “Esistono almeno due fattori che rendono il glioma così difficile da trattare: la resistenza acquisita al trattamento intrinseca delle cellule tumorali e i segnali resistenti estrinseci del microambiente tumorale” ha concluso Verhaak.

 

Trovare una cura

“Cos’è un tumore difficile da trattare dal punto di vista clinico? È un tumore del quale non sappiamo abbastanza, privo di bersagli e biomarcatori, senza opzioni terapeutiche e aggressivo. I pazienti peggiorano rapidamente e sono difficili da arruolare nelle sperimentazioni cliniche” ha sintetizzato Elena Garralda, dell’Istituto di oncologia Vall d’Hebron (Barcellona, Spagna). I progressi nella genomica del cancro e nelle terapie mirate hanno ridotto la mortalità per alcuni tumori che rispondono a questa descrizione. “Le sperimentazioni cliniche sono lo strumento a nostra disposizione per accelerare lo sviluppo di farmaci per i tumori difficili da trattare. Dobbiamo coinvolgere un maggior numero di pazienti nelle sperimentazioni cliniche, dobbiamo ampliare i criteri di eleggibilità, in particolare per alcuni tipi di cancro - ha sollecitato. Possiamo anche aumentare i pazienti delle sperimentazioni cliniche attraverso programmi di pre-screening molecolare”.