ESMO 2022 – L’immunoterapia sta cambiando lo standard di cura nei tumori ginecologici?

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L’immunoterapia potrebbe essere un elemento rivoluzionario per i tumori endometriali e cervicali, ma con alcune limitazioni. L’argomento è stato discusso in occasione del congresso ESMO 2022.

 

Tumore endometriale

“Il tumore endometriale (endometrial cancer, EC) rimane l’unica neoplasia maligna ginecologica con incidenza e mortalità crescenti” ha affermato Domenica Lorusso, della Fondazione Policlinico Universitario Gemelli di Roma (Italia). “Sebbene le pazienti diagnosticate allo stadio iniziale abbiano una prognosi eccellente, quelle diagnosticate a uno stadio avanzato hanno un tasso di sopravvivenza a 5 anni di appena il 17%”. Fino a poco tempo fa, il trattamento per le pazienti con EC metastatico recidivante è rimasto limitato.

La spina dorsale del trattamento di prima linea si basa solitamente su carboplatino e paclitaxel e non vi è stata alcuna terapia di seconda linea standard dopo il fallimento del platino.

Il Cancer Genome Atlas Project ha dimostrato che la sottotipizzazione molecolare ha un valore prognostico e predittivo. L’adenocarcinoma endometriale con mutazione di POLE è responsabile di quasi l’80% dei tumori e ha una buona prognosi, ma altri sottotipi, come p53abn, hanno la prognosi peggiore ma il maggior beneficio dalla chemioterapia adiuvante, mentre le varianti MSI e NMSP hanno una prognosi intermedia, ma pochi benefici dalla chemioterapia adiuvante.

“Il tumore endometriale presenta una percentuale relativamente elevata di tumori con elevato carico mutazionale (tumors with high mutational burden, TMB-H) e un’elevata instabilità dei microsatelliti/deficit dei sistemi di riparazione del mismatch del DNA (deficient DNA mismatch repair systems, MSI-H/dMMR) che forniscono il razionale per il trattamento con inibitori del checkpoint”, ha affermato Lorusso. “Diversi inibitori del checkpoint, in particolare pembrolizumab e dostarimab, hanno dimostrato un’attività clinicamente significativa nel tumore endometriale MSI-H/dMMR in monoterapia e sono stati approvati dalle autorità regolatorie”.

L’inibizione del checkpoint in combinazione con farmaci antiangiogenici ha dimostrato un’attività convincente rispetto alla chemioterapia in contesti di seconda e terza linea, indipendentemente dallo stato MMR.

Sono necessarie ulteriori ricerche per determinare se l’origine del fenotipo MSI-H/dMMR (mediante mutazioni germinali o somatiche) possa avere implicazioni terapeutiche. Sono inoltre necessari biomarcatori predittivi migliori della risposta nei tumori MSI, così come sperimentazioni per confrontare gli inibitori del checkpoint immunitario (immune checkpoint inhibitors, ICI) come agente singolo rispetto alla combinazione con inibitori della tirosin-chinasi.

 

Tumore della cervice

“Sebbene il tumore della cervice sia una malattia prevenibile, la gestione delle donne con malattia recidivante che non sono candidate all’esenterazione pelvica ha rappresentato un’esigenza clinica insoddisfatta per decenni” ha affermato Ana Oaknin, responsabile dell’Unità tumori ginecologici presso l’Ospedale universitario Vall d’Hebron di Barcellona (Spagna).

Gli ICI potrebbero cambiare il paradigma terapeutico. Il ligando 1 di morte programmata (Programmed death ligand 1, PD-L1) non è espresso nel tessuto della cervice normale, ma è sovraespresso nel carcinoma a cellule squamose (squamous cell carcinoma, SCC: dal 19 all’88%) e nell’adenocarcinoma (14%). Anche il tumore della cervice presenta un aumento del carico mutazionale del tumore (tumor mutation burden, TMB) (circa 5-6 mutazioni per megabase). L’aumento del TMB porta alla presenza di più neoantigeni che stimolano il sistema immunitario.

“La combinazione di platino/paclitaxel più pembrolizumab +/- bevacizumab ha dimostrato superiorità in termini di sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS)/sopravvivenza complessiva (overall survival, OS) rispetto allo stesso protocollo senza paclitaxel nella terapia di prima linea per il tumore della cervice persistente/recidivante/metastatico e dovrebbe essere un nuovo standard di cura” ha affermato l’esperta. EMA e FDA hanno entrambi approvato pembrolizumab in combinazione con chemioterapia solo negli adulti i cui tumori esprimono PD-L1 con punteggio positivo combinato > >1.

Cemiplimab è il primo agente immunoterapico a dimostrare benefici significativi in termini di OS come monoterapia di seconda linea per le pazienti con tumore della cervice recidivante o metastatico precedentemente trattate con platino, ma prima dell’immunoterapia, e dovrebbe essere un nuovo standard di cura per queste pazienti. Ad oggi, cemiplimab è stato approvato in Canada e Brasile indipendentemente dallo stato di PD-L1.

“Dobbiamo aspettare ulteriori dati per chiarire il ruolo degli ICI nel contesto localmente avanzato” ha concluso Oaknin. “Nonostante i dati incoraggianti provenienti da studi in corso e pubblicati, ci sono diverse domande aperte sulla selezione delle pazienti”.