ESMO 2019 — Controversie – Possiamo trasformare i tumori freddi in caldi?


  • Cristina Ferrario — Agenzia Zoe
  • Oncology Conference reports
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Negli ultimi 10 anni, c’è stata una rivoluzione nel trattamento del cancro con l'immuno-oncologia (IO), ma le risposte differiscono tra i pazienti. Le risposte migliori sono osservate nei tumori “caldi” (immuno-infiltrati), mentre le neoplasie “fredde” non rispondono bene all’IO. Trasformare i tumori freddi in caldi potrebbe contribuire a renderli sensibili all'IO. Questo argomento è stato discusso durante una Sessione controversie dedicata e i partecipanti sono stati sottoposti a un sondaggio prima e dopo la discussione.

Conclusioni

  • Nei modelli sperimentali, è già stato dimostrato che è possibile trasformare i tumori freddi in caldi inattivando i geni di riparazione del mismatch (mismatch repair, MMR), portando a un notevole aumento della risposta ai farmaci IO disponibili.
  • Non è ancora possibile trasporre ciò che viene osservato in laboratorio al capezzale del paziente.
  • La maggior parte dei medici intervistati (93%) ritiene che siano necessari dati sulle vie coinvolte e sui meccanismi immunitari per poter coerentemente trasformare i tumori freddi in caldi.

Perché è importante

  • La maggior parte dei pazienti non trae ancora beneficio dall’immunoterapia con inibitori del checkpoint immunitario.

Dettagli chiave

Sì. Alberto Bardelli, Candiolo (Torino), Italia

  • Le mutazioni somatiche (somatic mutations, SM) sono la chiave per trasformare i tumori freddi in caldi.
  • Talvolta causate da difetti nei meccanismi di riparazione del DNA, le SM possono essere riconosciute dal sistema immunitario come “non proprie” e attivare la sorveglianza del tumore.
  • La risposta all’IO è più forte in presenza di un gran numero di neoantigeni derivati dalle SM.
  • Agendo sul gene MLH1, è stato possibile inattivare la MMR nei tumori colorettali altrimenti MMR competenti, aumentando l’infiltrazione immunitaria (CD4+ e CD8+).  
  • Quando iniettati nei topi immunocompetenti, i tumori con deficit dell'MMR hanno mostrato risposte impressionanti agli inibitori del checkpoint.
  • L’inattivazione della MMR attiva una dinamica evoluzione dei neoantigeni che potrebbe sbloccare il sistema immunitario per liberarsi del tumore.
  • Neophore (citata nelle dichiarazioni del Dott. Bardelli) sta sviluppando inibitori dell’MMR del DNA che creeranno neoantigeni, aumenteranno l’immunogenicità tumorale e miglioreranno l’effetto immunoterapico.

No. Thomas Gajewski, Chicago, USA

  • In linea di principio, è possibile trasformare i tumori freddi in caldi, ma non ci siamo ancora arrivati.
  • Il microambiente tumorale è molto complesso e alcuni tumori non sono né caldi né freddi, rappresentando un sottogruppo intermedio “tiepido”.
  • Un tumore caldo è definito da più di una semplice presenza di cellule T: anche popolazioni dendritiche specifiche, produzione di chemochine e di IFN di tipo I e un profilo di espressione genica indicativo dell’attivazione delle cellule T locali svolgono un ruolo.
  • Le strategie candidate a convertire i tumori freddi in caldi includono la somministrazione di farmaci miranti a vie oncogene immuno-evasive, la manipolazione del microbioma intestinale, nonché la focalizzazione su vie genetiche dell’ospite collegate all’autoimmunità.
  • È ancora da dimostrare una strategia di successo per espandere l’efficacia del blocco del checkpoint trasformando i tumori freddi in caldi.
  • Abbiamo bisogno di una migliore comprensione della biologia di base.