ESMO 2018 – Genotipizzazione del DPYD prima della terapia a base di fluoropirimidine: tempo di agire


  • Jo Whelan
  • Oncology Conference reports
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Conclusioni

  • Il dosaggio guidato dal genotipo del DPYD migliora la sicurezza delle fluoropirimidine nel carcinoma colorettale e dovrebbe essere incluso nelle linee guida cliniche.

Perché è importante

  • Il 10-30% dei pazienti sviluppa grave tossicità (grado ≥3) con le fluoropirimidine (5-fluorouracile [5-FU] e capecitabina); in circa l'1% dei casi la tossicità ha esito fatale.
  • La principale causa di tossicità è un'esposizione elevata al farmaco dovuta alla ridotta attività dell'enzima metabolizzante diidropirimidina deidrogenasi (DPD) a causa dei polimorfismi del gene DPYD.
  • Questo studio ha valutato se la genotipizzazione del DPYD prima del trattamento e la riduzione della dose per i pazienti con polimorfismi a bassa attività riducono il rischio di grave tossicità.

Risultati principali

  • Su 1103 pazienti valutabili, 85 (7,7%) erano portatori di polimorfismi eterozigoti del DPYD; sono stati identificati ed esclusi 4 pazienti omozigoti.
  • Nei portatori di polimorfismi eterozigoti la frequenza della tossicità di grado ≥3 è risultata pari al 39%.
  • I portatori di DPYD*2A e c.1679T>G mostravano un rischio considerevolmente ridotto rispetto ai controlli storici.
  • Il rischio era moderatamente ridotto per i portatori di c.2846A>T, mentre non era ridotto per i portatori di c.1236G>A. Gli autori hanno raccomandato una riduzione della dose del 50% invece che del 25% per questi pazienti.
  • L'esposizione alle fluoropirimidine dopo la riduzione della dose era analoga a quella nei pazienti "wild-type".

Disegno dello studio

  • I pazienti sono stati genotipizzati per quattro importanti polimorfismi del DPYD prima della terapia a base di fluoropirimidine.
  • I portatori di polimorfismi eterozigoti del DPYD hanno ricevuto una dose iniziale ridotta del 25% (c.2846A>T, c.1236G>A) o del 50% (DPYD*2A, c.1679T>G). I portatori di polimorfismi omozigoti sono stati esclusi e non hanno ricevuto le fluoropirimidine.
  • La tossicità di grado ≥3 secondo i criteri CTC-AE nei portatori di polimorfismi del DPYD è stata confrontata con quella di una coorte storica di portatori di polimorfismi del DPYD trattati con una dose completa e con quella dei pazienti "wild-type" nella popolazione di studio.

Limiti

  • I polimorfismi del DPYD spiegano solo circa un terzo della tossicità grave alle fluoropirimidine. Resta aperta la domanda su quali sono i polimorfismi ottimali da analizzare.

Commento

La questione dei polimorfismi del DPYD e della tossicità alle fluoropirimidine viene discussa da anni, ha affermato Claus-Henning Koehne, Oldenburg, Germania, intervenuto al dibattito. È giunto il momento di inserire i test del DPYD nella prassi clinica.

Finanziamento

  • Dutch Cancer Society (Alpe d'HuZes/KWF-fund).