ESMO 2018 Commento dell'esperto - La terapia con cellule CAR-T sostituirà il trapianto allogenico nel linfoma chemioresistente?


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La Prof. Marion Subklewe, della Clinica Universitaria di Monaco di Baviera, è responsabile del Laboratorio di Immunologia Traslazionale Oncologica dove sviluppa immunoterapie per le neoplasie maligne, con speciale attenzione alla leucemia acuta e al linfoma a cellule B.

 

  • Sebbene si continuino a sviluppare molti nuovi approcci per i pazienti con linfoma chemioresistente o aggressivo, non c'è niente di meglio della chemioterapia R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone). I pazienti non curati con R-CHOP hanno una prognosi sfavorevole e pochi di loro arrivano a una sopravvivenza a lungo termine.
  • Se guardiamo i dati sull'efficacia clinica del trapianto allogenico (Robinson et al. Blood, 2002) vediamo che il 37% dei pazienti sviluppa malattia da rigetto (GvHD) acuta, e il 17% GVHD cronica. I tassi di sopravvivenza globale (OS) a 1 e 2 anni sono rispettivamente del 62% e 50%. Il tasso di mortalità a 1 anno relativo al trapianto è del 25,5%, e peggiora significativamente per i pazienti più anziani. La probabilità di progressione della malattia a 1 anno per i pazienti con malattia chemioresistente e chemiosensibile è rispettivamente del 75% e 25%. Ciò significa che il trapianto allogenico è ben lungi dall'essere la soluzione perfetta per questi pazienti, anche se i tassi di successo possono essere superiori nei centri con più esperienza.
  • È difficile confrontare il trapianto allogenico con la terapia con cellule CAR-T. Disponiamo di dati su più di 5000 pazienti trapiantati e meno di 500 trattati con cellule CAR-T.
  • Il trial JULIET (un trial di fase 2 con tisagenlecleucel) ha arruolato 165 pazienti con infusioni a 111 di loro, il 76% dei quali in stadio III/IV. La sopravvivenza globale (OS) media tra tutti i pazienti infusi è stata di 11,7 mesi, e la probabile OS a 1 anno è stata del 52%. Lo considero un tasso di risposta elevato in una coorte di adulti pretrattati. Il transgene tisagenlecleucel è stato rilevato nel sangue periferico per un periodo fino a 2 anni nei pazienti rispondenti.
  • Nello studio ZUMA-1 erano stati arruolati pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B e si era somministrato axicabtagene ciloleucel a 101 pazienti dopo chemioterapia condizionante a basso dosaggio. Si sono osservate risposte complete nel 54% dei pazienti e, a 15 mesi di follow-up, la sopravvivenza senza progressione (PFS) era del 41%.
  • Nello studio TRANSCEND NHL 001 (uno studio di fase 2 che ha usato lisocabtagene maraleucel) sono stati trattati 102 pazienti, con un tasso di risposta complessivo dell'82% e sopravvivenza OS del 63% a 1 anno.
  • L'incidenza di infezioni dopo immunoterapia con cellule CAR T contro i recettori CD19 è stata simile all'incidenza dopo altre chemio-immunoterapie di salvataggio. La tossicità neurologica, comune ma reversibile, può essere gestita e si spera che i futuri studi sui biomarker contribuiscano a sviluppare strategie per evitarla. Il solo effetto collaterale a lungo termine nei trial clinici è stata l'aplasia delle cellule B, trattabile con sostituzione immunoglobulinica a lungo termine. Secondo me, questo è un effetto collaterale accettabile nei pazienti con poche scelte terapeutiche, comparabile alla GvHD cronica che può insorgere nel trapianto allogenico.
  • Mi rendo conto del problema relativo ai costi, ma anche il trapianto allogenico è costoso e il costo delle terapie con cellule CAR-T probabilmente diminuirà nei prossimi mesi e anni.
  • L'identificazione a priori dei pazienti che ne beneficeranno o meno è una priorità degli studi futuri.
  • Secondo me, ci sono buoni motivi per proporre la terapia con cellule CAR-T come prima opzione nel linfoma chemioresistente. Il trapianto allogenico potrebbe essere una soluzione adatta quando la terapia con cellule CAR-T non funziona o in caso di aplasia non trattabile delle cellule B.