ERS 2022 — È possibile replicare i successi terapeutici contro la COVID nella sindrome da distress respiratorio acuto?

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In una sessione intitolata “Beyond COVID: translating COVID treatment successes to all-cause ARDS” (Oltre la COVID: come tradurre i successi terapeutici contro la COVID nell’ARDS per tutte le cause), co-presieduta da Judith García-Aymerich, Spagna,  Miriam Barrecheguren Fernández, Spagna, e Marc Humbert, Francia, gli esperti hanno discusso in che modo quanto appreso durante la lotta contro la sindrome da distress respiratorio acuto (acute respiratory distress syndrome, ARDS) indotta dalla COVID-19 potrebbe indirizzare i futuri interventi terapeutici e le infrastrutture nell’ARDS per altre cause.

 

Identificazione dei tratti trattabili (Tiffanie Jones, USA)

La Dott.ssa Jones ha esordito riconoscendo l’importanza della valutazione multidimensionale dei tratti clinicamente importanti, come propone il paradigma dei “tratti trattabili”, già applicato con successo per gestire malattie respiratorie complesse come l’asma. I tratti devono essere clinicamente rilevanti, identificabili all’interno della popolazione, misurabili e trattabili. Allo stesso modo, i modelli biologici, tra cui le lesioni epiteliali e l’edema polmonare, identificati mediante analisi del plasma possono essere trasformati in tratti trattabili nell’ARDS; molte domande rimangono tuttavia ancora senza risposta. Nell’ARDS da COVID-19, i marcatori di lesione alveolare (ad es. RAGE) raggiungono un picco abbastanza presto, mentre i livelli dei marcatori di lesione endoteliale aumentano successivamente. La forma solubile di RAGE (sRAGE) è associata a una compromissione della clearance del liquido alveolare (alveolar fluid clearance, AFC). Nella COVID-19, i livelli sierici di sRAGE si innalzano con l’aumento della gravità della malattia, suggerendone l’utilizzo come biomarcatore per predire la mortalità e la necessità di ventilazione meccanica. Nell’ARDS non da COVID, [sRAGE] agisce come intermedio causale, con livelli plasmatici più elevati che identificano i soggetti a rischio di ARDS. Tutte le evidenze sollevano una domanda scottante: le lesioni alveolari correlate al pathway di RAGE sono modificabili? È stato dimostrato che l’inibizione di RAGE ripristina l’AFC in un modello murino di lesioni polmonari indotte da acido. Un problema essenziale per i tratti trattabili dell’ARDS, l’incertezza in merito alla popolazione bersaglio, potrebbe essere risolto mediante strategie di arricchimento prognostico e predittivo.

 

Il rinnovamento della strategia antinfiammatoria (Manu Shankar-Hari, Regno Unito)

Negando l’idea che l’infiammazione sia intrinsecamente negativa, il Dott. Shankar-Hari ha sottolineato che, sebbene la maggior parte delle malattie umane presenti qualche elemento infiammatorio, essa è certamente essenziale e anche utile. Molti dei pathway infiammatori scatenati da infezioni, lesioni o stress tissutale possono essere attivi in malattie complesse come la sepsi e l’ARDS, diluendo pertanto il concetto di singole entità di malattia. Ha continuato suggerendo l’uso del termine “contro-infiammazione” piuttosto che “anti-infiammazione” per spiegare una strategia mirata selettivamente a pathway che non contribuiscono alla resistenza dell’ospite. L’analisi “hub” delle citochine mediante le moderne tecnologie molecolari potrebbe migliorare le risposte cliniche nelle malattie infiammatorie immunomediate (immune-mediated inflammatory disease, IMID). Schett G et al. (2021) hanno indicato che il TNF-α rappresenta un pathway effettore comune che agisce a valle; il blocco del pathway sarebbe efficace in tutte le IMID articolari e intestinali, mentre il blocco dell’interleuchina (IL)-6 avrebbe benefici solo nell’artrite idiopatica giovanile e nell’artrite reumatoide.

Su queste basi, il Dott. Shankar-Hari ha discusso una strategia per arrivare a un modello di ARDS basato sulle citochine. Citando i risultati ottenuti con la COVID-19, ad esempio il blocco dell’IL-8 usando la reparixina, ha sottolineato l’esistenza di potenziali bersagli nell’ARDS, nonché le prospettive promettenti rappresentate dai glucocorticoidi contro l’ARDS in studi clinici futuri.

 

L’inibizione della perdita vascolare polmonare (Jurjan Aman, Paesi Bassi)

Il Dott. Aman ha citato le motivazioni alla base dello sviluppo di un farmaco che promuove l’integrità della giunzione endoteliale e previene la perdita vascolare: innanzitutto il danneggiamento della barriera endoteliale determina un fenotipo di ARDS grave; in secondo luogo, migliorare gli effettori a valle (in questo caso le lesioni tissutali) può avere effetti sinergici oltre ad agire in modo mirato su fattori scatenanti o mediatori; in terzo luogo, l’endotelio forma una “strettoia” per i mediatori infiammatori, offrendo vie di segnalazione endoteliali intrecciate, ognuna delle quali potrebbe diventare un bersaglio per bloccare la cascata dell’edema infiammatorio. Dopo oltre 2 anni di lotta contro la COVID-19 non abbiamo tuttavia alcun farmaco diretto contro la perdita vascolare, nonostante il suo ruolo cruciale nell’ARDS da COVID-19. Come nota positiva, imatinib ha dimostrato di migliorare gli esiti clinici della COVID-19 grave e di ridurre l’indice dell’acqua polmonare extravascolare in pazienti selezionati con ARDS da COVID-19; potrebbe pertanto diventare un agente mirato alla perdita vascolare polmonare. La sperimentazione Solidarity dell’OMS sta attualmente reclutando pazienti con COVID-19 per il trattamento con imatinib. Per quanto riguarda le alternative, anche AV-001 e bevacizumab sono attualmente valutati in sperimentazioni cliniche di fase 2/3. Esiste inoltre una necessità insoddisfatta di identificare biomarcatori in grado di misurare direttamente la perdita vascolare.

 

Concepire sperimentazioni con piattaforma adattiva (Carolyn Calfee, Stati Uniti)

La Dott.ssa Calfee ha inizialmente introdotto le sperimentazioni adattive, definendole come studi nei quali molteplici caratteristiche, incluse le dimensioni del campione, le assegnazioni alla randomizzazione e gli interventi, possono essere regolate con il progredire della sperimentazione stessa; le sperimentazioni con piattaforma adattiva estendono ulteriormente il concetto, consentendo di valutare molteplici farmaci diversi per una singola malattia confrontandoli con un controllo comune. L’emergere della COVID-19 ha visto studi come RECOVERY, REMAP-CAP, Solidarity e ACTIV-3 TICO, tutte sperimentazioni con piattaforme adattive, avere un impatto enorme. I loro numerosi vantaggi, come la valutazione di vari agenti senza dover ricostruire l'infrastruttura, sono tuttavia accompagnati da altrettanti problemi, uno dei quali è l’uniformità dei requisiti di eleggibilità per i vari agenti, che non li rendono adatti a nessuno. Queste sperimentazioni ci offrono preziosi insegnamenti sull’importanza della collaborazione per garantire campioni di grandi dimensioni e controlli concomitanti che dovrebbero guidare le future sperimentazioni sull’ARDS in terapia intensiva. Ciononostante le sperimentazioni in terapia intensiva rimangono afflitte da svariate problematiche: (a) le sperimentazioni di fase 2 rimangono difficoltose e presentano incertezza sugli endpoint primari, (b) mancanza di dati su esiti a lungo termine, (c) pragmatismo rispetto a perfezione, (d) inefficienze nell’ottenimento dei dati ed (e) eterogeneità. Sebbene l’eterogeneità possa essere risolta mediante sperimentazioni adattive, sono le sperimentazioni con piattaforma basate sul concetto di firme di biomarcatori su cui dovremmo puntare per progredire. Inoltre, includere la fenotipizzazione in tempo reale, come si sta tentando nella sperimentazione I-SPY COVID/ARDS, potrebbe essere la prossima frontiera nell’ARDS.