EPA 2023 - Depressione immuno-metabolica, il sottotipo meno esplorato

Infiammazione e depressione

La depressione è una malattia molto comune in tutto il mondo, con una prevalenza di circa il 7% in Europa. Il peso della depressione è aumentato dopo la pandemia da COVID-19 e l'Organizzazione mondiale della sanità prevede che sarà una delle principali cause di disabilità nel mondo entro il 2030.

La depressione è una condizione estremamente eterogenea, con 227 combinazioni di sintomi. Circa il 25% dei pazienti affetti da depressione presenta co-morbilità e circa un terzo non risponde ai trattamenti standard. Queste e altre ragioni rendono la depressione una condizione difficile da diagnosticare e trattare.

"Negli ultimi anni, molto interesse si è concentrato sull'infiammazione in psichiatria e, in particolare, nella depressione", afferma Pilar Lopez-Garcia, professore all'Universidad Autonoma di Madrid. "Non tutti i pazienti con depressione hanno un'infiammazione. Ma ci può essere un gruppo di pazienti che presenta una disfunzione immunometabolica, e questo è ciò che chiamiamo depressione immunometabolica". Questo sottogruppo di pazienti presenta un aumento dei livelli di diversi biomarcatori immunitari, come la proteina C-reattiva (PCR), l'interleuchina-6 (IL-6) e il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α).

Un ampio studio su una biobanca britannica condotto dal gruppo di ricerca di Carmine M. Pariante al King's College di Londra ha dimostrato che il 21,2% dei pazienti con depressione mostra un'infiammazione di basso grado (livelli di PCR >3 mg/L) rispetto al 16,8% dei soggetti sani. L'età avanzata, il sesso femminile, un indice di massa corporea (IMC) più elevato e un maggior numero di traumi infantili erano fattori associati a un aumento dei livelli di PCR nei pazienti con depressione. L'associazione tra depressione e infiammazione è rimasta significativa anche dopo aver aggiustato per i fattori clinici e sociodemografici.

Caratteristiche della depressione immuno-metabolica

Pariante afferma che tra i risultati ottenuti e ancora da pubblicare c'è il fatto che l'espressione dei geni proinfiammatori è più alta nei pazienti con depressione, anche in assenza di infiammazione (livelli di PCR <1 mg/L). Ciò suggerisce che l'infiammazione costituisca un'importante firma biologica e molecolare nella depressione. "L'infiammazione è più importante per la depressione di quanto pensassimo inizialmente", afferma l'esperto.

Diversi studi hanno stabilito che la disregolazione immunometabolica è legata a una maggiore gravità dei sintomi depressivi, a disfunzioni cognitive, a depressione non melanconica e a malattia resistente al trattamento.

Ad esempio, uno studio del 2019 ha dimostrato che i pazienti con depressione più grave presentano una maggiore disfunzione immunometabolica. Uno studio del 2022 di Lopez-Garcia e del suo gruppo ha stabilito un legame tra la disregolazione metabolica e infiammatoria e il deterioramento cognitivo nei pazienti con disturbo depressivo maggiore. 

I risultati del consorzio NIMA hanno dimostrato che i livelli di PCR >3 mg/L erano più comuni nei pazienti resistenti rispetto a quelli che rispondevano al trattamento, con risultati comparabili osservati per altri biomarcatori come IL-6 e TNF-α. Studi che hanno usato i sistemi di machine learning hanno consentito di separare i vari tipi clinici di depressione, come la depressione malinconica e quella resistente al trattamento, in base ai biomarcatori immunometabolici e agli stili di vita.

Brenda Penninx, professore di epidemiologia psichiatrica presso l'UMC di Amsterdam, afferma che il 24,6% degli 818 pazienti affetti da depressione nell'ambito del Netherlands Study of Depression and Anxiety presentava una depressione "atipica" grave e, di solito, era di sesso femminile, presentava un esordio più precoce della malattia, un aumento del peso e dell'appetito, ipersonnia e livelli di energia inferiori rispetto ai soggetti di confronto con depressione "tipica" grave. 

I pazienti con depressione atipica avevano anche un IMC significativamente più alto e livelli elevati di marcatori infiammatori, come PCR, IL-6 e TNF-α, rispetto ai pazienti con depressione tipica e ai soggetti di controllo senza depressione. Il sottotipo atipico è stato quindi definito depressione immunometabolica. 

Uno studio del 2016 ha differenziato la base genetica della depressione atipica da quella tipica dimostrando che il punteggio poligenico dell'IMC era più alto nella depressione atipica, mentre la depressione tipica era altamente correlata alla schizofrenia.

La necessità di interventi personalizzati

Secondo Lopez-Garcia, l'infiammazione non è solo una conseguenza della depressione, ma può anche causare la depressione insieme ad altre co-morbilità come il diabete, l'obesità e le malattie cardiovascolari nelle persone con uno stile di vita non sano. Pertanto, gli interventi sullo stile di vita e i trattamenti antinfiammatori possono essere prescritti al sottogruppo di pazienti con disregolazione immuno-metabolica.

Alcuni studi confermano i benefici dei farmaci antinfiammatori per il trattamento dei sintomi depressivi, ma sono necessari studi più ampi che si concentrino sul sottogruppo di pazienti con depressione immunometabolica.

La minociclina, un antibiotico tetraciclico con ampie proprietà antinfiammatorie, ha dimostrato un miglioramento dei sintomi depressivi nei pazienti con livelli basali di PCR ≥ vs <3 mg/L in uno studio clinico randomizzato in doppio cieco. Analogamente, infliximab, un anticorpo monoclonale che ha come bersaglio il TNF, ha mostrato risultati promettenti nei pazienti con elevati biomarcatori infiammatori al basale.

È dimostrato che l'esercizio fisico può ridurre lo stress immunometabolico e giovare ai pazienti con infiammazione più elevata e sintomi più atipici. Un recente articolo ha dimostrato che un programma terapeutico basato sulla corsa è efficace quanto i farmaci antidepressivi nei pazienti con depressione e/o disturbi d'ansia. Secondo Penninx, anche l'alimentazione ha un ruolo importante nel migliorare la salute generale, direttamente o attraverso il funzionamento del microbioma.