ENDO 2022 — Terapie non statiniche per la riduzione del C-LDL: le novità

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In una sessione plenaria tenutasi al congresso ENDO 2022, intitolata “Nuove terapie non statiniche per la riduzione del colesterolo LDL”, presieduta dalla Dott.ssa Anne Goldberg, FACP, e dalla Dott.ssa Lisa Tannock, alcuni esperti hanno discusso l’attuale stato clinico dei nuovi agenti diversi dalle statine per la riduzione del colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità (low-density lipoprotein, LDL; C-LDL).

Inibitori di PCSK9 (John Stafford, Vanderbilt University Medical Center, Tennessee)

La presentazione del Dott. Stafford si è concentrata sugli anticorpi monoclonali (monoclonal antibody, mAb) contro la proproteina convertasi subtilisina/kexina di tipo 9 (PCSK9) approvati dalla Food and Drug Administration (FDA).

La sperimentazione ODYSSEY OUTCOMES ha indicato che in pazienti con una pregressa sindrome coronarica acuta (acute coronary syndrome, ACS) e livelli innalzati di lipoproteine aterogene dopo la terapia con statine ad alta intensità, quelli trattati con alirocumab presentavano un rischio inferiore di eventi avversi cardiovascolari maggiori rispetto a quelli trattati con placebo; dopo 12 mesi il livello medio di C-LDL è risultato inferiore del 61,0%. Evolocumab ha evidenziato benefici cardiovascolari quasi identici.

Il Dott. Stafford ha sottolineato inoltre che gli inibitori di PCSK9 conferiscono maggiori benefici nei seguenti casi:

  • Vasculopatia periferica (peripheral vascular disease, PVD): nella sperimentazione FOURIER, evolocumab ha ridotto il rischio di eventi avversi maggiori agli arti inferiori nei pazienti affetti da PVD;
  • Infarto miocardico (IM) recente: nei pazienti con IM recente rispetto a remoto, evolocumab ha ridotto il rischio dell’endpoint primario del 19% rispetto all’8%;
  • Ictus: alirocumab ha ridotto il rischio di ictus in pazienti con ACS recente e dislipidemia;
  • Diabete: evolocumab ha determinato riduzioni maggiori del rischio assoluto dell’endpoint primario di pazienti diabetici rispetto a pazienti senza diabete;
  • Livelli innalzati di lipoproteina(a): alirocumab ha ridotto i livelli di lipoproteina(a) di pazienti con livelli innalzati.

Il Dott. Stafford ha concluso sottolineando che, sebbene gli inibitori di PCSK9 sembrino sicuri, i loro potenziali effetti avversi devono essere indagati ulteriormente.

Acido bempedoico: una montatura o una speranza? (Vinaya Simha, Mayo Clinic, Minnesota)

Il Dott. Simha ha discusso se l’acido bempedoico (bempedoic acid, BA), approvato dalla FDA statunitense per il trattamento dell’iperlipidemia, sia all’altezza delle aspettative che lo circondano. Il BA si è dimostrato sicuro ed efficace nel ridurre i livelli di lipidi aterogeni e il rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica (atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD) in studi rispettivamente su animali e con randomizzazione mendeliana, con un meccanismo d’azione simile a quello delle statine.

In merito alle prestazioni del BA negli studi clinici, il Dott. Simha ha discusso due importanti gruppi di pazienti inclusi in quattro sperimentazioni:

  • pazienti con ASCVD o ipercolesterolemia familiare eterozigote (heterozygous familial hypercholesterolemia, HeFH) ad alto rischio cardiovascolare, in terapia con statine alla dose massima tollerata: CLEAR Harmony e CLEAR Wisdom;
  • pazienti intolleranti alle statine trattati per ASCVD e/o HeFH o in prevenzione primaria: CLEAR Serenity e CLEAR Tranquility.

In queste sperimentazioni il BA ha ridotto significativamente i livelli di C-LDL alla settimana 12 rispetto al placebo, indipendentemente dalla popolazione di pazienti; tuttavia, l’incidenza di gotta è risultata notevolmente più alta, con lievi aumenti dei livelli ematici di azoto ureico, creatinina e acido urico e riduzioni dei livelli di emoglobina. Da notare, diabete di nuova insorgenza/iperglicemia sono risultati meno frequenti.

Inibizione della proteina simil-angiopoietina 3 (Savitha Subramanian, University of Washington)

La Dott.ssa Subramanian ha discusso una proteina secreta dal fegato che regola il metabolismo delle lipoproteine, la proteina simil-angiopoietina 3 (angiopoietin-like 3, ANGPTL3). I soggetti portatori di mutazioni omozigoti con perdita di funzione (loss-of-function, LOF) di ANGPTL3 presentano livelli plasmatici ridotti di trigliceridi (TG), C-LDL e colesterolo legato alle lipoproteine ad alta densità (high-density lipoprotein, HDL; C-HDL). Questo fatto è alla base del concetto di inibizione anticorpo-mediata di ANGPTL-3, che riduce conseguentemente i livelli di C-LDL in modo indipendente dal recettore delle LDL.

Evinacumab, un mAb completamente umano, inibisce ANGPTL3. In una sperimentazione di fase 3, pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote (homozygous familial hypercholesterolemia, HoFH) in terapia ipolipemizzante stabile hanno ricevuto evinacumab o placebo. Dopo 24 settimane, i pazienti dei gruppi trattati con evinacumab e placebo hanno evidenziato una differenza nella media dei minimi quadrati di -49,0 punti percentuali (P<0,001) ed eventi avversi simili. Il farmaco ha ottenuto l’approvazione della FDA statunitense per il trattamento dell’HoFH nel 2021, ma possiede uno stato di farmaco orfano.

Un altro agente che provoca l’inibizione di ANGPTL3, vupanorsen, ha ridotto i livelli del C-non-HDL (22%–27%) e di TG (41%–57%) in adulti trattati con statine. Tuttavia, a causa degli effetti collaterali significativi, come transaminite e reazioni in sede di iniezione, Pfizer e Ionis ne hanno interrotto il programma di sviluppo clinico.

La Dott.ssa Subramanian ha concluso riconoscendo che diversi aspetti riguardanti i benefici dell’inibizione di ANGPTL3 rimangono ancora da chiarire.

Terapie mirate a specifiche popolazioni di pazienti (Zahid Ahmad, UT Southwestern Medical Center)

Il Dott. Ahmad ha discusso l’uso di nuovi agenti non statinici per la riduzione del C-LDL nella pratica clinica.

Il caso 1 riguarda una donna di 23 anni affetta da HoFH, xantomi tendinei e arco senile prematuro; delezioni omozigoti negli esoni 11–14 e livelli di C-LDL di 767 mg/dl, che rendevano necessaria l’aferesi settimanale delle LDL. Dopo l’arruolamento nella sperimentazione ELIPSE HoFH, grazie ad evinacumab è stata ottenuta una riduzione impressionante, pari al 49%, dei livelli di C-LDL (15 mg/kg di peso corporeo), consentendole di raggiungere occasionalmente l’obiettivo per il C-LDL, livelli <100 mg/dl, e di ridurre la frequenza dell’aferesi a mensile.

Il caso 2 è un uomo di 55 anni affetto da HeFH, ASCVD ricorrente e livelli di C-LDL di 172 mg/dl, sottoposto ad aferesi del C-LDL ogni 2 settimane, che ha consentito una riduzione del livello di C-LDL a 30–40 mg/dl. Dopo il trattamento con BA 180 mg/die, il paziente è risultato quasi sempre al di sotto del livello bersaglio di C-LDL, 70 mg/dl mantenendosi sorprendentemente al di sotto di questo valore bersaglio anche 4 settimane dopo l’interruzione dell’aferesi.

L’agente terapeutico esaminato nel caso 3 è inclisiran, un piccolo RNA interferente che riduce la sintesi epatica di PCSK9. Una donna di 70 anni affetta da HeFH, ASCVD e livelli di C-LDL pre-trattamento di 400–500 mg/dl è riuscita a raggiungere livelli di C-LDL <70 mg/dl con alirocumab 150 mg ogni 2 settimane, ma non può più permettersi il farmaco. Deve ancora iniziare la terapia con inclisiran; i suoi effetti sui livelli di C-LDL saranno rivelati in discussioni future.