ENDO 2022 — Chi controlla la PCOS: l’insulina o gli androgeni?

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In una sessione di dibattito molto interessante del congresso ENDO 2022, il Dott. Ricardo Azziz, MPH, MBA, dell’Università dell’Alabama, Birmingham, Alabama, e la Dott.ssa Andrea Dunaif, della Icahn School of Medicine, Mount Sinai, NY, hanno sostenuto tesi contrastanti su chi, insulina o androgeni, debba ricevere il titolo di fattore preponderante nella sindrome dell’ovaio policistico (polycystic ovary syndrome, PCOS), nel tentativo di risolvere le incertezze che circondano le cause esatte del disturbo. Il dibattito è stato moderato da Joop S E Laven dell’Erasmus MC, University Medical Center, Paesi Bassi.

Ricardo Azziz (Università dell’Alabama, Birmingham, Alabama)

Sostenendo la tesi che sia l’insulina il fattore chiave della PCOS, il Dott. Azziz ha esordito ricordando ai presenti che le prime evidenze di iperinsulinemia misurabile e disfunzione metabolica nella maggior parte delle donne affette da PCOS è stata fornita da uno studio che risale al 1980, originariamente volto a valutare l’eccesso di androgeni nelle donne; la correlazione è stata successivamente corroborata da vari altri studi.

A conferma del ruolo dell’insulina come fattore alla base della PCOS ha citato uno studio del 1998 di Nestler et al., che ha indicato che le cellule della teca ovarica delle donne affette da PCOS presentano una biosintesi del testosterone stimolata dall’insulina significativamente più elevata rispetto alle donne senza PCOS; la soppressione dell’insulina mediata dal diazossido aveva determinato un calo dei livelli di androgeni e un miglioramento dell’ovulazione. Diversi anni dopo, una sperimentazione multicentrica ha riportato una riduzione dose-dipendente dei livelli di testosterone libero con troglitazone, un agente insulino-sensibilizzante; i livelli ottenuti con ciascuna dose di troglitazone sono risultati significativamente diversi rispetto a quelli osservati con il placebo. Un altro studio ha dimostrato una stretta correlazione tra le caratteristiche fenotipiche della PCOS e l’iperinsulinemia.

Il Dott. Azziz ha presentato inoltre evidenze molecolari a conferma della sua tesi. Nella PCOS si osservano un assorbimento di glucosio stimolato dall’insulina e un’espressione di GLUT-4 significativamente inferiori rispetto agli adipociti di controllo. Uno studio del 2013 ha rivelato un nuovo meccanismo per la regolazione dell’assorbimento del glucosio stimolato dall’insulina attraverso miR-93, dimostrando una sovraregolazione dell’espressione di miR-93 in tutte le donne affette da PCOS e senza PCOS ma con insulino-resistenza.

Gli studi di associazione sull’intero genoma (genome-wide association, GWA) hanno indicato che uno dei loci di PCOS identificati è situato vicino al gene del recettore dell’insulina, fornendo evidenze genetiche che l’insulina è effettivamente un fattore chiave nella PCOS.

Il Dott. Azziz ha concluso ribadendo che la PCOS è una sindrome eterogenea e che gli alti livelli di insulina da soli potrebbero non essere sufficienti a rendere un fenotipo PCOS.

Andrea Dunaif (Icahn School of Medicine, Mount Sinai, NY)

La Dott.ssa Dunaif, che ritiene che siano gli androgeni il fattore chiave nella PCOS, sottolinea il contributo degli androgeni alle alterazioni della composizione corporea osservate nelle donne affette da PCOS. Ha presentato evidenze che suggeriscono che i primati non umani femmina androgenizzati in fase prenatale evidenziano fenotipi riproduttivi e metabolici simili a quelli dalla PCOS durante l’età adulta. Tali modelli possono essere ottenuti anche con pecore, ratti e topi.

Studi genetici hanno indicato che l’iperandrogenemia è un fenotipo sottostante nelle famiglie con PCOS, suggerendo fortemente che si tratta di un’anomalia primaria ereditaria; l’iperandrogenemia è tuttavia associata a iperinsulinemia. Utilizzando tecniche sensibili per misurare i livelli di ormoni riproduttivi, il gruppo della Dott.ssa Dunaif ha dimostrato che i familiari di primo grado (negli stadi di Tanner I–III) delle donne affette da PCOS presentano livelli di testosterone totale e biodisponibile significativamente più alti, evidenziando inoltre una maggiore attività della 5α-reduttasi nelle figlie (di età compresa tra 1 e 3 anni) delle donne affette da PCOS, che contribuiscono allo sviluppo di PCOS amplificando l’azione androgenica sul tessuto bersaglio.

Inoltre, oltre al gene del recettore dell’insulina discusso dal suo interlocutore, la Dott.ssa Dunaif fa luce su altri loci di PCOS identificati negli studi GWA. DENND1A, presente nelle popolazioni cinesi Han ed europee, è un importante regolatore della biosintesi degli androgeni ed è altamente espresso nelle cellule della teca delle donne affette da PCOS. È degno di nota che il 50% delle famiglie affette da PCOS presenta varianti rare di DENND1A. Infine, ribadendo la sua tesi, la Dott.ssa Dunaiz ha affermato: “Il testosterone determinato geneticamente è causalmente associato alla PCOS”.