Effetto di mutazioni rare in set di geni correlati con le sinapsi sulla risposta al trattamento a breve termine con antipsicotici in pazienti affetti da schizofrenia


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EFFETTO DI MUTAZIONI RARE IN SET DI GENI CORRELATI CON LE SINAPSI SULLA RISPOSTA AL TRATTAMENTO A BREVE TERMINE CON ANTIPSICOTICI IN PAZIENTI CINESI AFFETTI DA SCHIZOFRENIA

A cura della Dott.ssa Claudia Pisanu

Gli antipsicotici rappresentano i farmaci di scelta nella gestione della schizofrenia, ma la risposta a tali farmaci presenta una notevole variabilità interindividuale. Gli studi disponibili suggeriscono che la genetica fornisca un importante contributo a tale variabilità. Dal momento che gli studi di genome-wide association disponibili non hanno permesso di individuare un gran numero di varianti geniche comuni associate a questo tratto, è stato ipotizzato che le varianti geniche rare possano giocare un ruolo importante. In particolare, dal momento che numerosi farmaci svolgono la propria azione tramite un legame ai recettori, la metodica del whole exome sequencing (WES) può offrire un buon rapporto costo-efficacia per lo studio delle varianti rare coinvolte nella risposta ai farmaci. Inoltre, varianti rare localizzate in geni che fanno parte di uno specifico set potrebbero aiutare a definire sottotipi di malattia caratterizzati dalla non-risposta a un determinato trattamento. Gli autori dello studio hanno condotto un trial clinico randomizzato per la valutazione della risposta agli antipsicotici dopo un trattamento di sei settimane in pazienti affetti da schizofrenia. I pazienti excellent responder e non-responder sono stati selezionati per un iniziale studio di WES e successiva validazione dei geni più promettenti tramite targeted sequencing.

Lo studio ha incluso 3023 pazienti affetti da schizofrenia, reclutati in Cina tra il 2010 e il 2011 per un trial clinico multicentrico, randomizzato, open-label. I criteri di inclusione erano i seguenti: origine Cinese Han, diagnosi di schizofrenia e score > 60 sulla Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS). I criteri di esclusione comprendevano gravidanza o allattamento, controindicazione ai farmaci antipsicotici, patologie mediche severe o non stabili e patologie cardiache.

Tutti i pazienti hanno ricevuto un trattamento di sei settimane con un antipsicotico scelto in maniera random tra cinque antipsicotici atipici (risperidone, olanzapina, quetiapina, aripiprazolo e ziprasidone) o uno tra due antipsicotici tipici (perfenazina e aloperidolo). L’efficacia del trattamento è stata misurata alle settimane 2, 4 e 6 in base alla variazione dello score PANSS rispetto al baseline. Tra i pazienti che hanno mostrato la migliore e la peggiore risposta sono stati scelti 170 pazienti per gruppo per il WES. I restanti pazienti sono stati inclusi nella fase di validazione con targeted sequencing. Dopo l’esclusione di alcuni pazienti per i quali il DNA non era disponibile, o i cui campioni non hanno superato il controllo di qualità, lo studio ha incluso un totale di 316 pazienti nella fase di WES e 1920 pazienti per la validazione. Le differenze nella riduzione dello score PANSS tra i sei gruppi (5 diversi antipsicotici atipici e uno tra due antipsicotici tipici) sono state analizzate utilizzando il test del chi quadrato. Inoltre, è stata effettuata anche un’analisi che ha unito i gruppi in un unico campione, per aumentare il potere statistico. Le varianti geniche comuni sono state analizzate singolarmente, mentre per le varianti rare si è utilizzato un approccio gene-based, per analizzare l’effetto combinato di varianti non sinomine. Soltanto geni con almeno due varianti rare dannose sono stati inclusi nell’analisi. Per valutare se i non-responder presentassero un carico maggiore di varianti rare è stato utilizzato un test a una coda. La correzione per test multipli è stata effettuata secondo Bonferroni. E’ stata inoltre effettuata un’analisi gene-set per valutare, in particolare, l’effetto di geni coinvolti nell’attività sinaptica.

I gruppi di responder e non-responder inclusi nello studio di WES non presentavano differenze relativamente a età e sesso. Inoltre, tra i sei gruppi non sono state osservate differenze significative relativamente all’efficacia dei diversi farmaci antipsicotici. Tra le varianti comuni [frequenza dell’allele minore (MAF) > 5%] o tra i geni che presentavano almeno due varianti rare non sinonime, nessuno è risultato associato alla risposta ad antipsicotici dopo correzione per test multipli.

L’analisi gene-set ha mostrato un enrichment di varianti rare tra i non-responder rispetto ai responder per i set “ridotte correnti sinaptiche mediate dai recettori NMDA (N-methyl-D-aspartate)” (numero di geni = 13; numero di varianti rare nei non-responder = 42; numero di varianti rare nei responder = 19) e “ridotte correnti sinaptiche mediate dai recettori AMPA (a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isocanole propionic acid)” (numero di geni = 17; numero di varianti rare nei non-responder = 36; numero di varianti rare nei responder = 14). L’enrichment è risultato specifico per varianti rare dannose non-sinonime e assente per varianti rare sinonime. La validazione sul campione indipendente ha confermato l’associazione del set “ridotte correnti sinaptiche NMDA-mediate” con la risposta agli antipsicotici (p = 0.009)

I risultati suggeriscono che una riduzione della trasmissione sinaptica nei neuroni glutamatergici possa giocare un ruolo nell’efficacia dei farmaci antipsicotici. Le limitazioni dello studio includono la dimensione del campione limitata per uno studio focalizzato sulle varianti rare, in particolare per la fase di discovery, che ha comportato la necessità di effettuare analisi gene-based e gene-set sulla base di geni candidati e non secondo un approccio hypothesis-free. Inoltre, lo studio non ha incluso informazioni relativamente alla dose del farmaco, alla durata di malattia, a trattamenti precedenti con antipsicotici o ad altre variabili ambientali potenzialmente rilevanti (ad esempio informazioni relativamente alla dieta o al fumo di sigaretta).

In conclusione, lo studio suggerisce un’associazione tra varianti rare localizzate nei geni coinvolti nella riduzione delle correnti sinaptiche NMDA-mediate e scarsa risposta agli antipsicotici in pazienti di origine Cinese Han affetti da schizofrenia.

Parole chiave: antipsicotici, schizofrenia, correnti sinaptiche NMDA-mediate (analisi gene-set)

Riferimento bibliografico

Wang Q et al. JAMA Psychiatry 2018, 75(12):1261-9

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