Effetti del linagliptin vs placebo sugli esiti cardiovascolari in pazienti con diabete di tipo II ad altro rischio


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Effetti del linagliptin vs placebo sugli esiti cardiovascolari in pazienti con diabete di tipo II ad altro rischio: lo studio clinico CARMELINA

A cura del Prof. Domenico Motola

Il diabete di tipo 2 è un importante fattore di rischio per malattie cardiovascolari (CV) e renali. A causa di una serie di problemi di sicurezza CV associati ad alcuni agenti ipoglicemizzanti, dal 2008 la valutazione della sicurezza CV dei nuovi farmaci ipoglicemizzanti da parte degli anti regolatori americani ed europei viene effettuata mediante l’esecuzione di ampi studi di non inferiorità rispetto al placebo. Il linagliptin è un inibitore selettivo del DPP-4, da somministrare una volta al giorno, approvato per la gestione della glicemia nei pazienti con diabete di tipo 2. I primi dati clinici preliminari di fase 3 hanno dimostrato che linagliptin aveva un'efficacia ipoglicemizzante e avevano ipotizzato un potenziale effetto benefico a livello CV e renale.

Obiettivi

Lo studio CARMELINA (Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptin) è stato progettato per valutare la sicurezza CV e gli esiti renali del linagliptin in pazienti con diabete di tipo 2 ad alto rischio cardiorenale.

Disegno dello studio

Studio randomizzato, controllato con placebo, multicentrico, condotto da agosto 2013 ad agosto 2016 presso 605 siti clinici in 27 paesi. Sono stati arruolati pazienti adulti con diabete di tipo 2, con valori di emoglobina A1c in un intervallo compreso tra 6,5% e 10,0%, ad alto rischio cardiovascolare (storia di malattia vascolare e rapporto urina-albumina-creatinina [UACR]> 200 mg / g) e alto rischio renale (eGFR ridotta e micro- o macroalbuminuria). I pazienti con malattia renale terminale (ESRD) sono stati esclusi. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere linagliptin, 5 mg una volta al giorno (n = 3494) o placebo una volta al giorno (n = 3485), in aggiunta alle cure di base. Altri farmaci ipoglicemizzanti o l’insulina potevano essere aggiunti in base alle necessità cliniche e alle linee guida cliniche locali. Dopo la randomizzazione, i partecipanti sono tornati per visite di follow-up dopo 12 settimane e poi ogni 24 settimane fino alla fine dello studio. Una visita di controllo finale è stata programmata 30 giorni dopo la fine del trattamento.

End-point

L'esito primario era rappresentato dal tempo alla prima occorrenza dell’end-point composito di morte CV, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale (eventi avversi CV maggiori (MACE). I criteri per la non inferiorità di linagliptin rispetto al placebo sono stati definiti dal limite superiore dell'IC del 95% su 2 lati per il rapporto di rischio (HR) di linagliptin rispetto al placebo inferiore a 1,3. L'esito secondario era il tempo alla prima insorgenza di morte per insufficienza renale, ESRD o diminuzione del 40% o superiore del valore di eGFR dal basale.

Risultati

Dei 6991 pazienti arruolati, 6979 (età media, 65,9 anni, eGFR, 54,6 ml / min / 1,73 m2, 80,1% con UACR> 30 mg / g) hanno ricevuto almeno 1 dose di farmaco in studio. Complessivamente, il 98,7% dei partecipanti ha completato lo studio. Lo stato vitale era disponibile per il 99,7% dei pazienti al completamento dello studio, i dati per l'esito MACE primario erano disponibili per il 98,7% e i dati per l'esito renale secondario erano disponibili per l'88,0% dei pazienti. Le caratteristiche cliniche di base erano bilanciate tra i gruppi. Durante un follow-up mediano di 2,2 anni, l'esito primario si è verificato in 434 pazienti su 3494 (12,4%) e in 420 pazienti su 3485 (12,1%) nei gruppi linagliptin e placebo, rispettivamente (differenza assoluta di incidenza percentuale, 0,13 [IC 95% Da -0,63 a 0,90] per 100 anni-persona) (HR, 1,02, IC 95%, 0,89-1,17, P

Discussione

In questo ampio studio multicentrico randomizzato che ha coinvolto una popolazione di pazienti con diabete di tipo 2 ad alto rischio di eventi cardiovascolari e con un'alta prevalenza di malattia renale, il linagliptin aggiunto alla terapia di base è risultato non inferiore al placebo per l'esito primario MACE e non ha dimostrato evidenza di beneficio CV. Allo stesso modo, non vi è stato alcun beneficio significativo di linagliptin rispetto al placebo per l'incidenza dell'esito secondario composito a carico del rene. I risultati del MACE e dell’esito renale sono sati coerenti tra tutte le analisi di sensibilità pre-specificate e nella maggior parte dei sottogruppi. I pazienti con malattia renale cronica avanzata sono stati ampiamente esclusi dai precedenti studi sull'esito CV di farmaci ipoglicemizzanti, con conseguente limitata informazione disponibile sull'uso di questi farmaci in questa particolare popolazione. Questo non è stato era il caso per il presente studio, in cui il 74% dei pazienti aveva una malattia renale cronica di grado moderato-severo. Di conseguenza, le percentuali di morte CV nel gruppo placebo sono state più alte (3,40 per 100 persone-anno) e sono risultate più alte rispetto a precedenti studi con inibitori DPP-4, con tassi corrispondenti che andavano da 1,45 a 2,45 per 100 persone anno. Per quanto a noi noto, questo è il primo studio clinico sugli esiti cardiovascolari di un farmaco ipoglicemizzante a studiare gli effetti sulla progressione della malattia renale in pazienti con diabete di tipo 2 in uno studio adeguatamente dimensionato. I risultati dello studio non hanno dimostrato alcun beneficio da parte del linagliptin per l'esito secondario renale. Il ricovero per insufficienza cardiaca è stato uno dei numerosi risultati esplorativi prespecificati di questo studio, con tutti gli eventi sospetti individuati sistematicamente e sottoposti alla valutazione di un comitato centrale. Non è emersa alcuna differenza significativa tra il gruppo linagliptin e il gruppo placebo nel rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca. Questa constatazione è particolarmente rilevante in considerazione delle precedenti evidenze con saxagliptin (studio SAVOUR-TIMI 53) e alogliptin (studio EXAMINE) che ha riportato aumenti significativi in questo ambito, mentre il sitagliptin (studio TECOS) non aveva dimostrato alcun effetto.

Conclusioni

In conclusione, tra gli adulti con diabete di tipo 2 ed elevato rischio cardiovascolare e renale, il linagliptin aggiunto alla terapia di base si è dimostrato non inferiore al placebo in aggiunta alla terapia di base sull’esito CV composito per una mediana di 2,2 anni.

Parole chiave

Linagliptin, rischio cardiovascolare, rischio renale, placebo, diabete tipo 2

Conflitti d’interesse

Gli autori dichiarano numerosi conflitti di interesse. Studio sponsorizzato dalla Boehringer Ingelheim e dalla Eli Lilly

Riferimento bibliografico

Rosenstock J, Perkovic V, Johansen OE, Cooper ME, Kahn SE, Marx N, Alexander JH, Pencina M, Toto RD, Wanner C, Zinman B, Woerle HJ, Baanstra D, Pfarr E, Schnaidt S, Meinicke T, George JT, von Eynatten M, McGuire DKfor the CARMELINA Investigators. Effect of Linagliptin vs Placebo on Major Cardiovascular Events in Adults With Type 2 Diabetes and High Cardiovascular and Renal Risk: The CARMELINA Randomized Clinical Trial. JAMA 2019;321(1):69-79. doi:10.1001/jama.2018.18269.

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