Effetti a breve termine di metformina e mio-inositolo nelle donne con sindrome dell'ovaio policistico PCOS


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Effetti a breve termine di metformina e mio-inositolo nelle donne con sindrome dell'ovaio policistico (PCOS): una meta-analisi di studi clinici randomizzati

A cura della Dott.ssa Ilaria Campesi

La sindrome dell'ovaio policistico (PCOS) è una malattia eterogenea che presenta diversi disturbi quali disfunzione ovarica, iperandrogenismo, irregolarità mestruale, insulino-resistenza (IR) e obesità. L'iperinsulinemia è uno dei principali fattori nella PCOS che causa l'iperandrogenismo, poiché induce direttamente il rilascio degli androgeni sia ovarici che surrenali e, aumentando le concentrazioni di glucosio, inibisce la sintesi SHBG e la produzione di IGFBP-1. L'aumento della segnalazione degli androgeni provoca atresia follicolare prematura e anovulazione. L IR e l'iperinsulinemia reattiva sono ulteriormente stimolate dal tessuto adiposo, essendo potenziata nei pazienti obesi. A causa del legame fisiopatologico tra le aberrazioni IR e PCOS, i sensibilizzatori dell'insulina sono stati usati per contrastare i segni clinici e metabolici sopra descritti. La metformina è il più comune sensibilizzatore dell'insulina, usato negli ultimi 50 anni per il diabete di tipo 2 in molti paesi, nonché un farmaco off-label in donne non diabetiche con PCOS. Prove esistenti mostrano che la metformina può avere benefici metabolici e riproduttivi, tra cui riduzione del peso, diminuzione dei livelli di IR e di androgeni, oltre al ripristino della normale ciclicità mestruale e dell'ovulazione. Tuttavia, il suo uso può essere limitato da significativi effetti collaterali quali nausea, vomito e disturbi gastrointestinali. La scarsa compliance osservata con la metformina ha spinto i medici a trovare nuovi approcci per la PCOS.

Il mioinositolo, un composto presente in natura, è stato indagato nell'ultimo decennio a causa dei suoi effetti insulino-sensibilizzanti. Di conseguenza, sono stati condotti diversi studi clinici per la valutazione della sua efficacia nel trattamento dei disturbi metabolici e riproduttivi delle donne con PCOS, anche in considerazione del suo profilo di sicurezza.

Lo scopo di questa review di rivedere sistematicamente quegli studi randomizzati e di effettuare una meta-analisi per confrontare i trattamenti con metformina e mioinositolo, in termini di efficacia e sicurezza a breve termine nelle pazienti con PCOS.

È stata condotta una revisione sistematica degli studi che hanno confrontato il trattamento con metformina rispetto al mioinositolo nelle pazienti con PCOS. Nei database di MEDLINE, Cochrane Library, PubMed, ResearchGate e bibliografie sono stati ricercate le  seguenti titoli parole chiave: "Mio-inositolo", "Metformina", "PCOS", studi clinici randomizzati (RCT). La ricerca ha incluso la letteratura pubblicata fino a dicembre 2017. La meta-analisi è stata eseguita secondo le raccomandazioni di Cochrane Collaboration. L'analisi dei risultati è stata riportata in base agli articoli di segnalazione preferiti per le revisioni sistematiche e le analisi di meta-analisi (PRISMA).

Sono stati inclusi nell'analisi gli studi che soddisfavano le seguenti condizioni: (a) progettato come RCT; (b) utilizzo di metformina contro mioinositolo; (c) la popolazione era rappresentata da pazienti con PCOS diagnosticate secondo le linee guida di Rotterdam Criteria o Androgen Excess Society (AES); (d) i risultati includevano almeno uno tra i seguenti: insulina a digiuno, indice di valutazione del modello di omeostasi (HOMA), testosterone, androstenedione, SHBG, indice di massa corporea; e (f) sono descritti gli effetti collaterali correlati ai trattamenti.

Sono stati esclusi : (a) i trattamenti selezionati combinati con altri farmaci o integratori (escluso acido folico), (b) le pubblicazioni che risultavano duplicate e duplicati su diversi database, (c) le review (d) gli studi su animali o colture cellulari.

La ricerca bibliografica ha prodotto un totale di 109 studi. Dopo aver rimosso i duplicati, sono rimasti 83 articoli e sono stati rivisti dai titoli e dagli abstract. Un totale di 12 testi integrali sono stati attentamente valutati per l'ammissibilità e 6 per la valutazione della qualità.

Uno studio è stato escluso perché aveva un design retrospettivo e un altro era uno studio  osservazionale non-RCT.

I sei RCT selezionati sono stati pubblicati tra il 2013 e il 2017 e provengono da tre paesi: India, Iran e Italia. Un totale di 355 pazienti è stato randomizzato al trattamento con metformina (n = 178) o mioinositolo (n = 177). Le dosi specifiche di metformina erano comprese tra 1,5 e 2 g / die mentre quelle di mioinositolo erano comprese tra 2 e 4 g / die. L’ età media dei soggetti era di 25,4 ± 4,1 anni nel gruppo metformina e 25,7 ± 4,2 anni nel gruppo mioinositolo. La durata del trattamento variava da 12 e 24 settimane, Tutti gli studi, tranne uno, hanno riportato il BMI, . che rientrava nel sovrappeso intervallo (> 25) per tutte gli studi considerati con l'eccezione di uno studio comprendente soggetti normopeso. Nessuno studio ha riportato la contemporanea prescrizione dei cambiamenti dello stile di vita. I dati dei risultati selezionati sono stati forniti nella maggior parte degli studi. L'insulina è stata riportata in 4/6 articoli, indice HOMA in 4/6, testosterone in 5/6, androstenedione in 2/6, SHBG in 3/6, BMI in 5/6 ed effetti collaterali in 4/6 articoli.

Tutti gli studi randomizzati non hanno avuto una descrizione adeguata dell'accecamento della valutazione del risultato, avendo quindi un chiaro rischio di parzialità. Le dosi dei due gruppi di trattamenti sono risultate variabili tra diversi studi. I risultati sono stati ben segnalati nella maggior parte degli studi.

Nei sei studi selezionati, 178 donne hanno ricevuto metformina e 177 donne hanno ricevuto mioinositolo da solo o in combinazione con acido folico.

Il modello casuale non ha mostrato differenze nell'insulina a digiuno tra le donne che hanno ricevuto metformina e quelle che hanno ricevuto mioinositolo (differenza media (SMD) = 0,08 mU /ml, p = 0,769). Nessuna evidenza di una differenza nell'effetto sull'HOMA è stata trovata tra il gruppo metformina e mioinositolo (SMD = 0,17, p = 0,635). Per questo risultato, è stata trovata una notevole eterogeneità tra gli studi (p <.001 al contrario cinque studi che hanno riportato l di metformina e mioinositolo sul testosterone sierico non rivelato alcuna eterogeneit tra gli>

Non ci sono state differenze nei cambiamenti delle concentrazioni di testosterone tra i trattamenti (SMD = 0,01, p = 0,922). Inoltre, non è stata trovata l'eterogeneità tra gli studi per l’androstenedione, (p = 0,701).

Non sono state osservate differenze tra i trattamenti sulle concentrazioni di androstenedione (SMD = 0,04, p = 0,853). Il modello degli effetti casuali non ha mostrato differenze tra gli effetti di metformina e mioinositolo sui livelli di SHBG (SMD = 0,50 nmol/l, p = 0,263), ma è stata osservata una notevole eterogeneità (p=0,002). Non sono stte osservate differenze nell'effetto sul BMI (SMD = 0,22, p = 0,265), ma è stata trovata una sostanziale eterogeneità tra gli studi (p = 0,044).

Le donne che avevano ricevuto metformina mostravano una maggiore incidenza di eventi avversi rispetto a quelle trattate con mioinositolo (RR = 5,17, p

Questa meta-analisi dimostra che nelle pazienti con PCOS non vi è alcuna differenza nell'effetto a breve termine di metformina rispetto a mioinositolo per quanto riguarda l'insulina a digiuno, l'indice HOMA, il testosterone, l'androstenedione, l'SHBG e il BMI. Tuttavia, è stata trovata una eterogeneità statisticamente significativa tra gli studi per i cambiamenti di HOMA SHBG, BMI. La principale differenza osservata è stata l'assenza di reazioni avverse nei pazienti trattati con mioinosotolo rispetto a quelli riportati nelle donne trattate con metformina. Ciò sembra notevole in quanto una molecola naturale come il mioinositolo può essere utilizzata efficacemente come trattamento per le donne PCOS, garantendo nel contempo la soddisfazione del paziente.

Limiti e punti di forza: È stata effettuata una ricerca completa per evitare di perdere qualsiasi informazione pertinente. I soggetti inclusi negli studi provenivano da diversi gruppi etnici, consentendo ai risultati di avere un'ampia trasferibilità. Sono stati inclusi solo RCT per rimuovere potenziali pregiudizi, sebbene tutti gli studi non fossero in cieco. Tuttavia, un disegno in doppio cieco era oggettivamente difficile a causa della diversa presentazione farmaceutica dei trattamenti (bustina contro pillola) e scarsa affidabilità a causa delle diverse reazioni avverse associate ai trattamenti.

Un altro punto debole era che ogni singolo risultato non era riportato in ogni studio. Inoltre, in alcuni casi il risultato principale scelto non era il risultato primario nello studio primario. Le dosi specifiche di trattamenti erano variabili tra diversi studi e questo problema potrebbe essere una fonte di eterogeneità, specialmente per la dose di mioinositolo che aveva il range più ampio. Il BMI delle prove incluse variava tra normale e sovrappeso: la relazione tra l'efficacia di questi trattamenti e il BMI specifico dei soggetti trattati deve essere valutata in studi futuri.

La durata a breve termine di tutti gli studi inclusi (tra 12 e 24 settimane) è un altro importante limite di questa meta-analisi: gli RCT con un follow-up più lungo devono essere eseguiti per confermare questi effetti.

Parole chiave:  Metformina, mioinositolo, PCOS, meta-analisi

Conflitto di interesse: alcuni autori erano impiegati presso una casa farmaceutica

Riferimento bibliografico: Facchinetti, F, et al. Short-term effects of metformin and myo-inositol in women with polycystic ovarian syndrome (PCOS): a meta-analysis of randomized clinical trials. Gynecological endocrinology, 2019.  https://doi.org/10.1080/09513590.2018.1540578.

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