EAS 2022 — Le incretine sono la chiave per la prevenzione delle CVD nell’era dell’obesità e del diabete?

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Nella sessione di educazione continua in medicina (ECM) che ha aperto il congresso EAS 2022, presieduta da Lale Tokgözoğlu, Turchia e Kausik K. Ray, Regno Unito, esperti hanno discusso il ruolo delle terapie a base di incretine, in particolare gli agonisti del recettore del peptide-1 glucagone-simile (glucagon-like peptide-1 receptor agonist, GLP-1 RA), nell’aterosclerosi e le loro potenzialità nella prevenzione degli esiti cardiovascolari avversi in un’epoca in cui la prevalenza di obesità e di diabete è in aumento.

Il carico di obesità e diabete (Kausik K. Ray, Regno Unito)

Entro il 2030, rispettivamente 1,35 miliardi e 573 milioni di adulti saranno probabilmente in sovrappeso e obesi. Avere un indice di massa corporea (body mass index, BMI) ideale all’età di 35 anni migliora probabilmente l’aspettativa di vita di 8 anni negli uomini e di 4 anni nelle donne entro i 70 anni. L’aumento del BMI contribuisce anche a variazioni avverse dei parametri lipidici e della pressione arteriosa (PA).

Anche la prevalenza del diabete sta aumentando a livello globale; si stima che entro il 2045, 700 milioni di persone avranno il diabete. La frazione attribuibile nella popolazione di decessi cardiovascolari aumenta proporzionalmente all’aumentare della prevalenza di diabete di tipo 2 (type 2 diabetes, T2D). È probabile che i pazienti con diabete e malattie cardiovascolari (cardiovascular disease, CVD) accertate perdano in media quasi 12 anni della propria aspettativa di vita. Inoltre, nei pazienti con T2D il rischio di CVD continua ad essere più alto anche dopo aver ottenuto un controllo ottimale dei lipidi e della PA.

Il Dott. Ray afferma che esiste un’urgente necessità di includere la prevenzione dell’obesità e del diabete nelle strategie a lungo termine.

L’emergere di terapie a base di incretine (Mansoor Husain, Canada)

È ben stabilito che il diabete può accelerare l’aterosclerosi. Le terapie a base di incretine possono svolgere un ruolo cruciale per modificare la patogenesi dell’aterosclerosi. Una serie di studi preclinici nell’arco di un decennio ha indicato che i GLP-1 RA e i loro metaboliti sono anti-ischemici, migliorano la sopravvivenza post-infarto miocardico, aumentano la velocità di filtrazione glomerulare e l’escrezione del sodio, controllano l’ipertensione attraverso l’inibizione del rilascio del peptide natriuretico atriale, riducono l’albuminuria nei topi soggetti a nefropatia, stabilizzano l’aterosclerosi di basso carico, prevengono la cardiomiopatia indotta dall’obesità e prevengono la trombosi indotta dalle piastrine.

Questi effetti sono stati dimostrati in studi meccanicistici di GLP-1 RA nell’uomo, che hanno riportato controllo glicemico, controllo dei lipidi, calo ponderale, funzione endoteliale, escrezione di sodio e di liquidi, controllo della PA, effetti antinfiammatori, azioni antitrombotiche, cambiamenti della composizione della placca, cardioprotezione nell’ischemia e anche un miglioramento della funzione ventricolare sinistra nell’insufficienza cardiaca.

Le sperimentazioni sugli esiti cardiovascolari (cardiovascular outcome trial, CVOT) degli inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4) hanno ottenuto risultati neutri; alcune sperimentazioni indicano piuttosto un segnale di pericolo per l’insufficienza cardiaca. Le CVOT dei GLP-1 RA hanno tuttavia riportato una riduzione degli eventi avversi cardiovascolari maggiori (major adverse cardiovascular event, MACE), con un beneficio in media di circa il 14%. Alcune evidenze suggeriscono che la riduzione del rischio cardiovascolare ottenuto con i GLP-1 RA potrebbe essere indipendente dai parametri metabolici.

A conclusione del suo discorso, il Dott. Husain ha dichiarato: “I GLP-1 RA hanno un effetto diretto sulle cellule vascolari e un effetto antinfiammatorio diretto in molti sistemi modello; uniti agli effetti su peso, glicemia e PA, credo siano il modo mediante il quale prevengono la progressione aterosclerotica”.

Sperimentazioni sugli esiti cardiovascolari delle incretine (Frederick J. Raal, Sudafrica)

Lo scopo principale del trattamento del diabete è prevenire le complicanze microvascolari e, aspetto più importante, le complicanze macrovascolari, tra cui CVD, ictus e malattie periferiche. È probabile che la riduzione di ~1% dell’emoglobina glicata (HbA1c) con farmaci meno recenti come sulfoniluree, insulina e tiazolidindioni abbia un effetto trascurabile sugli eventi cardiovascolari. Inoltre, ipoglicemia significativa, aumento ponderale e insufficienza cardiaca sono alcuni dei rischi associati a questi agenti più datati. Gli inibitori della DPP-4 offrono una sicurezza migliore, ma nessun beneficio cardiovascolare e solo una modesta riduzione dell’HbA1c.

Le CVOT degli agenti più recenti, compresi i GLP-1 RA e gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio-2 (sodium-glucose cotransporter-2, SGLT-2), sono iniziate circa 15 anni fa. Sei delle principali CVOT dei GLP-1 RA, vale a dire LEADER, ELIXA, EXCEL, SUSTAIN 6, PIONEER 6 e REWIND, hanno riportato una riduzione significativa dei MACE. Una metanalisi delle CVOT di GLP-1 RA ha inoltre riportato una riduzione della mortalità per tutte le cause. I GLP-1 RA e gli inibitori di SGLT-2 sono le uniche due classi di farmaci antidiabetici con effetti positivi sulla malattia renale cronica in aggiunta ai MACE.

Le recenti linee guida dell’American Diabetes Association e della European Association for the Study of Diabetes raccomandano l’aggiunta di un inibitore di SGLT-2 o di un GLP-1 RA alla metformina molto più precocemente nei pazienti diabetici con CVD aterosclerotica accertata o ad alto rischio di CVD.

Il Dott. Raal afferma che in futuro sarebbe interessante vedere i risultati di CVOT dei doppi agonisti peptidici o “twincretine” emergenti, attualmente in fase di sviluppo clinico.