EAN 2023 - Diagnosticare e trattare le complicanze neurologiche dell'immunoterapia

Gli inibitori del checkpoint immunitario (ICI) e le terapie con recettori chimerici per l'antigene (CAR) sono nuovi e promettenti sviluppi nel trattamento del cancro, ma entrambi presentano uno spettro simile di complicanze a carico del sistema nervoso centrale e periferico (CNS, PNS).  

Effetti rari

Gli effetti avversi neurologici degli ICI sono relativamente rari, con un'incidenza compresa tra il 3,8% e il 12%, a seconda del tipo di anticorpi somministrati. Gli effetti avversi più comunemente segnalati includono cefalee, encefalopatie e meningiti, ma per tutti i tipi di trattamento l'incidenza di effetti avversi di alto grado è stata inferiore all'1%.

Le complicanze neuromuscolari, come miositi, neuropatie periferiche e sindromi miasteniche, sono tre volte più frequenti dei disturbi del SNC. Sebbene rare, alcune sono state associate ad alti tassi di mortalità.  

Il gruppo di esperti ha osservato che le terapie con cellule CAR T, utilizzate per il trattamento di neoplasie ematologiche, sono associate a neurotossicità in oltre il 40% dei pazienti. I sintomi sono molto eterogenei e comprendono disfunzioni cognitive come afasia, agrafia, aprassia, discalculia e disturbi della memoria (costanti e talvolta gravi) e sintomi motori di tipo parkinsoniano come tremore, discinesia e mioclono (che si verificano frequentemente ma sono generalmente lievi). Disturbi della coscienza, convulsioni e mal di testa sono più rari. La maggior parte degli eventi avversi si manifesta circa 7 giorni dopo la somministrazione e dura in media 6 giorni. 

"La neurotossicità [nei pazienti trattati con cellule T CAR anti-CD19] è frequente, ma di solito l'esito è buono" ha dichiarato Antoine Carpentier dell'Hôpital Saint-Louis di Parigi. "Quando i pazienti iniziano a migliorare, migliorano molto rapidamente e non ci sono prove di neurotossicità a lungo termine nei pazienti trattati con questa tecnica - non sappiamo ancora nulla di altri tipi di terapie cellulari".  

La diagnosi differenziale

Un aspetto fondamentale del trattamento dei pazienti oncologici che assumono l'immunoterapia è determinare se i sintomi neurologici sono il risultato del trattamento o di complicazioni dirette o indirette del tumore. 

L'identificazione e il trattamento precoce sono fondamentali per stabilizzare o invertire le complicanze neurologiche, ma questo può essere impegnativo e richiede un esame diagnostico approfondito e la comprensione della storia neurologica del paziente. 

I sintomi del sistema nervoso centrale vengono diagnosticati con risonanza magnetica, analisi del sangue e del liquido cerebrospinale, mentre i sintomi periferici con analisi del sangue, del liquido cerebrospinale, elettromiografia, studi di conduzione nervosa e biopsia di nervi/muscoli. 

Se nessuna di queste soluzioni fornisce una spiegazione chiara dei sintomi del paziente, si può arrivare a una diagnosi di complicanze legate al trattamento con eventi avversi immuno-correlati; esistono diverse linee guida su come gestirle, la più completa delle quali è quella pubblicata dalla Società Europea di Oncologia Medica (ESMO) nel 2022.

"Il primo passo è sempre quello di interrompere o sospendere completamente l'immunoterapia", afferma Patrick Roth, neurologo presso l'Ospedale Universitario di Zurigo, "ma gli ICI funzionano per almeno diverse settimane, o addirittura mesi. Quindi, se si interrompono, non significa che cessino immediatamente i loro effetti sul sistema immunitario, e quando si tratta di cellule CAR T, esse sono comunque presenti nell'organismo". 

Il secondo passo è la somministrazione di steroidi che, secondo Roth è attualmente il pilastro del trattamento. Tuttavia, non è ancora chiaro quale agente prescrivere, il suo dosaggio e la durata del trattamento. Infine, esistono diverse misure specifiche basate sulla diagnosi e sulle caratteristiche esatte del paziente. 

Per esempio, le sindromi miasteniche di grado 2 possono essere trattate con corticosteroidi e piridostigmina o altri inibitori dell'acetilcolinaesterasi, e quelle di grado 3-4 con immunoglobuline per via endovenosa e l'aggiunta di plasmaferesi. La meningite può essere trattata con terapia antivirale o antibatterica, mentre l'encefalite con rituximab e plasmaferesi. 

Tuttavia, non esistono ancora dati di sperimentazione clinica sull'efficacia di questi interventi. 

Terapie preventive

Diverse strategie possono attenuare gli effetti della tossicità. Per esempio, il dosaggio frazionato delle cellule CAR T nell'arco di 2 o 3 giorni offre un'efficacia simile, ma è più sicuro del dosaggio convenzionale, e la somministrazione profilattica di desametasone, tocilizumab o anakinra riduce gli effetti negativi. I biomarcatori potrebbero presto aiutare a identificare i pazienti a più alto rischio di tossicità grave, consentendo di stratificare le prime decisioni di trattamento.

"Il trattamento della neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie comporta ulteriori complicazioni che possono richiedere altre misure di gestione e trattamento" ha detto Roth. "Questi pazienti hanno in genere una degenza ospedaliera prolungata e sono sottoposti a terapie con immunosoppressori".

"La neurotossicità è probabilmente una disfunzione della barriera ematoencefalica" ha aggiunto. "In altre parole, questi pazienti potrebbero avere una maggiore concentrazione di antibiotici e altri farmaci nel sistema nervoso centrale e questo potrebbe contribuire alla loro condizione neurologica. Si tratta di un aspetto che, a mio avviso, è poco esplorato e che è davvero importante prendere in considerazione".