Dapagliflozin ed esiti cardiovascolari nei pazienti con diabete di tipo 2


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Dapagliflozin ed esiti cardiovascolari nei pazienti con diabete di tipo 2: risultati dello studio clinico di fase III (DECLARE-TIMI 58)

A cura della Dott.ssa Liberata Sportiello

I pazienti con diabete sono ad alto rischio di esiti avversi, come malattia cardiovascolare aterosclerotica, insufficienza cardiaca e patologia renale. L'alto rischio di insufficienza cardiaca nei pazienti diabetici è indipendente dalla patologia coronarica e ad oggi sono disponibili dati limitati per gestire il trattamento per la prevenzione dello scompenso cardiaco. Data l'interconnessione tra diabete, patologia cardiovascolare aterosclerotica e insufficienza cardiaca, è fondamentale determinare terapie diabetiche non solo sicure, ma anche efficaci nel ridurre il rischio cardiovascolare.

Dapagliflozin è un inibitore selettivo del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2), che blocca il riassorbimento di glucosio nel tubulo prossimale renale e promuove la glicosuria. Altri inibitori SGLT2 hanno mostrato effetti cardiovascolari favorevoli, tra cui la riduzione del rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, soprattutto nei pazienti con diabete di tipo 2 e patologia cardiovascolare e ritardo nella progressione della patologia renale.

Lo studio DECLARE-TIMI 58 ha valutato gli effetti del dapagliflozin sugli esiti cardiovascolari e renali in un'ampia popolazione di pazienti con diabete di tipo 2 che avevano o erano ad alto rischio di patologia cardiovascolare aterosclerotica.

Tale studio di fase III, multinazionale, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo è stato condotto in 882 sedi di 33 Paesi.

I pazienti erano eleggibili se di età superiore a 40 anni e affetti da diabete di tipo 2, con un livello di emoglobina glicata di almeno 6,5% e inferiore a 12,0%, con una clearance della creatinina > 60 mL/minuto. Altra condizione di eleggibilità era la presenza di patologia cardiovascolare aterosclerotica (definita come patologia cardiaca ischemica, cerebrovascolare ischemica o arteriosa periferica) o multipli fattori di rischio per la stessa: uomini di età superiore a 55 anni e donne di età superiore a 60 anni con uno o più fattori di rischio, inclusi ipertensione, dislipidemia, uso di tabacco.

I pazienti eleggibili sono stati arruolati per un periodo di run-in di 4-8 settimane in singolo cieco, durante il quale tutti i pazienti ricevevano placebo. I pazienti che superavano la fase di run-in venivano randomizzati a ricevere in rapporto 1:1 e in doppio cieco 10 mg di dapagliflozin o placebo giornalmente. L'uso di altri farmaci antidiabete era a discrezione del medico. I pazienti erano monitorati fino alla fine dello studio con visite ogni 6 mesi.

L'outcome primario di sicurezza erano gli eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE), definiti come morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus ischemico. I due outcome primari di efficacia erano gli eventi MACE e l’esito composito di morte cardiovascolare e ospedalizzazione per scompenso cardiaco. I due outcome secondari di efficacia erano l’esito composito renale, definito come riduzione sostenuta del 40% o più della percentuale stimata di filtrazione glomerulare (eGFR) inferiore a 60 mL/minuto per 1,73 m2 di superficie corporea, patologia renale ultimo stadio o decesso per cause cardiovascolari o renali. Un altro outcome secondario era la morte da tutte le cause. Inoltre, tutti gli eventi avversi gravi e che portavano alla sospensione del trattamento sono stati raccolti e analizzati. L’analisi dei dati di sicurezza era basata sul criterio di non inferiorità di dapagliflozin rispetto al placebo in termini di MACE. La non inferiorità era rispettata se dapagliflozin mostrava un Hazard Ratio (HR) inferiore a 1,3 (con un intervallo di confidenza, IC del 95%) ed un livello di errore alpha di 0,023. Se la non inferiorità era soddisfatta, venivano analizzati i due esiti primari di efficacia con un livello di errore alpha di 0,023 e se questi erano rilevanti, si procedeva all’analisi degli altri outcome di efficacia con un livello di errore di 0,046. Per garantire la non inferiorità di dapagliflozin rispetto al placebo, era necessario arruolare 17150 pazienti al fine di osservare almeno 1390 eventi, con un periodo minimo di follow-up di 3 anni. Le analisi sono state condotte secondo il principio intention-to-treat.

Durante la fase di run-in sono stati arruolati 25698 pazienti. Un totale di 17160 partecipanti hanno completato tale fase e sono passati alla fase di randomizzazione, includendo 6974 pazienti (40,6%) con malattia cardiovascolare aterosclerotica stabilita e 10186 pazienti (59,4%) con fattori di rischio multipli per tale patologia. I pazienti sono stati monitorati per una media di 4,2 anni. Un totale di 3962 pazienti ha sospeso prematuramente lo studio con una percentuale annua del 5,7%, tra cui 1811 di 8574 (21,1%) dei pazienti trattati con dapagliflozin e 2151 di 8569 (25,1%) dei pazienti trattati con placebo. La percentuale di ritiri dei consensi e dei persi al follow-up è stata bassa e non differiva tra i gruppi. I livelli medi di emoglobina glicata erano di 8,3±1,2% e la durata media del diabete era di 11,0 anni; la media di eGFR era 85,2 mL/minuto per 1,73m2.

Dapagliflozin ha avuto effetti favorevoli sui fattori di rischio cardiovascolari. Infatti, i pazienti hanno mostrato più bassi livelli di emoglobina glicata durante lo studio con dapagliflozin rispetto al placebo (differenza media assoluta di 0,42%; 95% IC:0,40 a 0,45). Durante lo studio, il 9,5% dei pazienti nel gruppo dapagliflozin e l’11,4% nel gruppo placebo hanno ricevuto terapie con agonisti del GLP-1 e rispettivamente il 3,4% e il 6,1% con inibitori di SGLT2. La differenza media tra i gruppi nel peso, durante lo studio, era di 1,8 kg (95% CI, 1,7 a 2,0), nella riduzione della pressione sistolica e diastolica era rispettivamente di 2,7 mm Hg (95% CI, 2,4 a 3,0) e 0,7 mm Hg (95% CI, 0,6 a 0,9). Tutte le riduzioni erano maggiori con dapagliflozin.

Dapagliflozin ha soddisfatto i criteri di non inferiorità in termini di MACE (95%CI:

In termini di efficacia, dapagliflozin ha mostrato percentuali più basse di decessi cardiovascolari o ospedalizzazione per scompenso cardiac rispetto al placebo (4,9% vs. 5,8%; HR=0,83; 95% CI, 0,73 a 0,95; P=0,005). La percentuale più bassa dell’outcome composito nel gruppo dapagliflozin era dovuto ad una più bassa percentuale di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca (HR=0,73; 95% CI, 0,61 a 0,88); non vi era differenza tra i due gruppi per la percentuale di decessi cardiovascolari (HR=0,98; 95% CI, 0,82 a 1,17). Inoltre, tale efficacia di dapagliflozin era simile tra i sottogruppi di pazienti con patologia aterosclerotica (7,8% con dapagliflozin e 9,3% con placebo; HR=0,83; 95% CI, 0,71 a 0,98) e con multipli fattori di rischio

(2,8% con dapagliflozin e 3,4% con placebo; HR=0,84; 95% CI, 0,67 a 1,04; P=0,99). Dapagliflozin non ha mostrato percentuali più basse di MACE rispetto al placebo (8,8% e 9,4% nei due gruppi; HR=0,93; 95% CI, 0,84 a 1,03; P=0,17). Tra i pazienti con malattia aterosclerotica, la percentuale di MACE era di 13,9% con dapagliflozin e 15,3% con placebo (HR=0,90; 95% CI, 0,79 a 1a02); tra i pazienti con multipli fattori di rischio era di 5,3% e 5,2% (HR=1,01; 95% CI, 0,86 a 1,20; P=0,25).

Poichè dapagliflozin ha mostrato valori percentuali significativamente più bassi di morte cardiovascolare e ospedalizzazione per scompenso cardiaco rispetto al placebo, ma non percentuali più basse di MACE, sono stati analizzati altri esiti. Nella popolazione complessiva, l’incidenza di esito composito renale era di 4,3% con dapagliflozin e 5,6% con placebo (HR=0,76; 95% CI, 0,67 a 0,87). Il tasso di morte da tutte le cause non differiva in maniera significativa tra i due gruppi (6,2% con dapagliflozin e 6,6% con placebo; HR=0,93; 95% CI, 0,82 a 1,04).

Pochi pazienti nel gruppo dapagliflozin rispetto al placebo hanno sospeso il trattamento durante lo studio ed un numero inferiore ha riportato eventi avversi gravi o ipoglicemia maggiore, danno renale acuto o cancro alla vescica. La percentuale di amputazioni, fratture, reazioni di ipersensibilità erano simili tra i due gruppi. La chetoacidosi diabetica è stat più frequente nel gruppo dapagliflozin che placebo (0,3% vs. 0,1%; HR=2,18; 95% CI, 1,10 a 4,30; P=0,02). Più dell’80% dei pazienti con chetoacidosi diabetica aveva assunto insulin la basale. Infezioni genitali considerate gravi o con sospensione del trattamento erano state più frequenti con dapagliflozin rispetto al placebo (0,9% vs. 0,1%; HR= 8,36; 95% CI, 4,19 a 16,68; P

Lo studio DECLARE–TIMI 58 ha mostrato che dapagliflozin, un inibitore del SGLT2, non è inferiore al placebo in termini di esiti primari di sicurezza (MACE). Dapagliflozin non ha determinato una più bassa percentuale di MACE, ma in un’ampia popolazione di pazienti con diabete di tipo 2 ha mostrato in maniera significativa tassi più bassi di morte cardiovascolare o ospedalizzazione per scompenso cardiaco rispetto al placebo, con dati aggiuntivi che supportano una possibile percentuale più bassa di esiti avversi a livello renale.

I risultati di questo studio suggeriscono che in pazienti senza patologia cardiovascolare aterosclerotica, l’inibizione del SGLT2 può prevenire eventi clinici gravi, in particolare ospedalizzazione per scompenso cardiaco e potenzialmente ridurre la progressione di malattia renale. Tenuto conto dei precedenti studi su esiti cardiovascolari con empagliflozin e canagliflozin, questo studio supporta l’evidenza che gli inibitori del SGLT2 hanno effetti più consistenti e robusti sulla prevenzione dello scompenso cardiaco e su esiti renali rispetto ad eventi cardiovascolari aterosclerotici. Inoltre, in tale trial non è stato osservato che l’inibizione del SGLT2 con dapagliflozin determini una percentuale più bassa di morte cardiovascolare o morte da tutte le cause rispetto al placebo, un dato che contrasta con lo studio EMPA-REG. Tuttavia, oltre a differenze tra le singole molecole di tale classe, vi sono anche differenze sostanziali nei disegni degli studi in questione, in particolare la scelta dei criteri di inclusione ed esclusione dei pazienti selezionabili che possono spiegare le differenze riscontrate.

Parole chiave

Dapagliflozin, diabete di tipo 2, esiti cardiovascolari, studio clinico

Conflitti di interesse

Lo studio è stato sponsorizzato inizialmente da AstraZeneca e da Bristol-Myers Squibb, e all’atto della pubblicazione solo da AstraZeneca. Un autore ha dichiarato di aver ricevuto un grant.

Bibliografia

Wiviott SD, et al. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019;380(4):347-357.

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