COVID-19: La ricerca clinica sta avanzando a una velocità mai vista per fronteggiare l’emergenza


  • Editoriale
L'accesso ai contenuti di questo sito è riservato agli operatori del settore sanitario italiano L'accesso ai contenuti di questo sito è riservato agli operatori del settore sanitario italiano

La minaccia universale rappresentata da SARS-CoV-2 ha mobilitato la ricerca internazionale. Da dicembre 2019, PubMed ha indicizzato più di 1.700 articoli scientifici sull’argomento. Il registro dei trial clinici dell’FDA contiene 220 studi e quello più grande dell’OMS ne contiene quasi 700. Sono già emersi alcuni approcci preliminari basati sulle conoscenze acquisite in studi condotti in passato sui coronavirus (SARS, MERS) e su altri virus a RNA (influenza, HIV, Ebola…). Il sequenziamento del genoma effettuato in tempi rapidissimi e la modellistica molecolare delle proteine strutturali del virus hanno permesso di creare una lista di molecole potenzialmente efficaci e già disponibili (drug repurposing, riposizionamento dei farmaci).

La ricerca clinica in corso in tutto il mondo

La piattaforma dell’OMS che registra gli studi clinici internazionali al momento elenca 381 studi interventistici su SARS-CoV-2, che includono 8 studi di fase I, 3 studi di fase I/II, 23 studi di fase II, 9 studi di fase II/III e 15 studi di fase III. Al 20 marzo, sono 160 gli studi clinici randomizzati identificati in Europa, 56 dei quali sono studi clinici controllati (CCT) che stanno valutando terapie mirate. Secondo un’analisi del CRESS (Centre for Research in Epidemiology and Statistics), le molecole o le combinazioni di molecole maggiormente studiate in questi CCT sono oseltamivir da solo o in combinazione con ritonavir, lopinavir-ritonavir, remdesivir, baloxavir marboxil, tocilizumab eumifenovir. 

In Francia, la ricerca è stata avviata prontamente soprattutto grazie al consorzio REACTing (REsearch and ACTion targeting emerging infectious diseases), coordinato all’Inserm (l’istituto nazionale per la salute e la ricerca medica), creato nel 2014 per fornire una risposta tempestiva alle malattie infettive emergenti. Al 12 marzo, il consorzio aveva selezionato 20 progetti di ricerca, che includevano 3 progetti di ricerca epidemiologica, 7 progetti di ricerca di base e 4 progetti nel campo delle scienze umane e sociali. Gli altri cinque studi sono finalizzati ad ottenere una migliore comprensione dei legami tra lo shedding (la dispersione del virus) e la risposta clinica, allo sviluppo di test sierologici e all’identificazione di approcci terapeutici (vaccini e drug repurposing). Il progetto selezionato più di recente è il trial Discovery, che confronta l’efficacia di remdesivir, lopinavir-ritonavir da soli o in combinazione con l’interferone-β e l’idrossiclorochina nelle cure standard, rispetto alle cure standard da sole in casi gravi di COVID-19. Arruolerà 800 pazienti francesi e un totale di 3.200 pazienti europei, andando a rappresentare la controparte europea del “mega trial” lanciato dall’OMS sulle stesse molecole.

Dai target virali…

Il sequenziamento del genoma ha rivelato un’omologia del 79% tra SARS-CoV-2 e SARS-CoV-1, con diversi elementi fondamentali strutturalmente molto simili tra i due coronavirus. Tra questi vi sono: l’RNA polimerasi RNA-dipendente (RdRp); le proteasi virali C3CLpro e PLpro proteases, che mediano la replicazione virale; la glicoproteina S spike che media l’ingresso del virus nelle cellule. Su queste basi, sono stati presi in considerazione alcuni approcci.

Inibizione dell’ingresso del virus nelle cellule: La proteina spike, presente sulla superficie del virus lega il recettore ACE2 presente sulla cellula grazie all’aiuto della proteasi cellulare TMPRSS211. SARS-CoV-2 entra poi nella cellula mediante endocitosi. Alcune molecole interferiscono con il primo passaggio: clorochina, idrossiclorochina e baricitinib inibiscono l’endocitosi e camostat, registrato in Giappone per il trattamento della pancreatite cronica, è un antagonista della proteina TMPRSS211.  Umifenovir (Arbidol®), un antivirale usato in Russia e Cina per il trattamento dell’influenza, è pure oggetto di diversi studi clinici anche se i risultati preliminari non sembrano conclusivi. Più recentemente, si è visto che CD147 è un recettore transmembrana coinvolto nell’ingresso del virus nella cellula; un anticorpo monoclonale anti-CD147 testato in studi clinici in Cina sta dando risultati preliminari promettenti.

Inibizione dell’RNA polimerasi, un componente essenziale per la replicazione virale: Diversi antivirali vanno ad agire su questo meccanismo. Remdesivir (un analogo nucleotidico), studiato per il trattamento delle malattie provocate dai coronavirus della SARS e della MER, dal virus Ebola e da altri betacoronavirus, è il logico candidato di numerosi studi clinici. Favipiravir (organofluorine pyrazine), registrato in Giappone per il trattamento dell’influenza (Avigan®) ha mostrato un’attività antivirale ad ampio spettro contro i virus a RNA. I primi dati di uno studio cinese open-label non randomizzato suggeriscono che questa molecola abbia un profilo di efficacia superiore a quello della combinazione lopinavir-ritonavir. Ciò ha portato alla registrazione del favipiravir in Cina come primo farmaco specifico per la COVID-19. Sono oggetto di indagine anche altri farmaci antiretrovirali come la ribavirina (un analogo nucleotidico).

Inibizione delle proteasi, un’altra componente essenziale per la replicazione virale: La combinazione lopinavir-ritonavir che inibisce le proteasi dell’HIV è ancora in valutazione, nonostante recentemente siano stati ottenuti risultati deludenti. Sono in corso anche studi in cui si utilizzano altre molecole anti-HIV: darunavir-cobicistat, atazanavir-ritonavir o danoprevir. Infine, sono in corso studi clinici per il riposizionamento di farmaci già utilizzati per l’influenza stagionale: oseltamivir, baloxavir marboxil e IgG1 MHAA4549A.

... ai meccanismi infiammatori

COVID-19 si associa a un innalzamento dei livelli di alcune citochine e chemochine, come IL-1, IL-2, IL-4, IL-7, IL-10, IL-12, IL-13, IL-17, GCSF, IFNγ eTNFα. Le forme severe della malattia si associano a un elevato rilascio di IL-6, IL10, TNFα o IP-10. Queste risposte infiammatorie contribuiscono alla gravità della malattia. Questa osservazione ha portato rapidamente alla valutazione di anticorpi monoclonali come tocilizumab o sarilumab (anti-IL-6), adalimumab (anti-TNFα), ixekizumab (anti-IL-17), sia nelle forme severe che in quelle non severe della malattia. Ugualmente, gli interferoni, di cui è nota la capacità di interferire con i meccanismi di replicazione virale, sono candidati interessanti e diversi interferoni sono già in valutazione (IFNα1b, IFNα2b, IFNβ1b). In Canada, uno studio clinico con la colchicina mira a ridurre la tempesta citochinica che si associa alle forme severe della COVID-19. Baricitinib (un anti-JAK) potrebbe avere effetto sulla produzione delle citochine e sull’ingresso del virus nella cellula. Infine, sono sotto esame anche terapie con inibitori dei checkpoint immunologici (camrelizumab, CD24Fc) e immunosoppressori (pirfenidone, fingolimod).

Il filone del drug repurposing non finisce qui. Secondo una pubblicazione recente sono 69 i possibili candidati tra i farmaci già approvati dall’FDA, i farmaci in fase clinica e i composti in fase preclinica. Allo stesso tempo, gli organismi internazionali di R&D bodies stanno lavorando allo sviluppo di composti antivirali che vadano ad agire a livello delle proteasi e dell’RNA polimerasi. Vengono portati avanti anche altri approcci, più sperimentali, come l’RNA interference, che permette di ridurre la traduzione di uno specifico RNA messaggero in proteina (RNA o oligonucleotidi antisenso, ribozimi, ecc.).

Quali prospettive sul fronte vaccinazione?

La proteina di superficie spike si è rivelata il fattore chiave l’induzione della risposta immune dell’ospite negli studi sul SARS-CoV-1 ed è perciò il bersaglio principale nella ricerca di un vaccino. Tre vaccini sono già entrati in studi clinici.

Il vaccino mRNA-1273 è entrato in fase clinica negli Stati Uniti. Questo RNA messaggero codifica la proteina spike, che, una volta tradotta, andrà a innescare l’immunità. Lo studio di fase I è iniziato alla fine di febbraio e dovrebbe concludersi a giugno 2021; andrà a valutare sicurezza e immunogenicità del vaccino in 45 pazienti che riceveranno una delle 3 dosi designate. L’azienda che lo sta sviluppando ha comunicato che è improbabile che il vaccino possa essere disponibile prima di 12-18 mesi, tuttavia ha segnalato che potrebbe essere utilizzato per alcuni soggetti, tra cui gli operatori sanitari, già nell’autunno del 2020.

Nel Regno Unito, uno studio di fase I/II condotto dalla Oxford University sta valutando sicurezza ed efficacia di un vaccino in cui un adenovirus ricombinante contiene il gene della glicoproteina S di SARS-CoV-2. Sta reclutando 510 pazienti adulti che verranno randomizzati in 5 gruppo (3 attivi, 2 placebo) con un follow-up di 12 mesi. In Cina, è entrato in fase I, un secondo vaccino che utilizza lo stesso vettore e lo stesso antigene; lo studio, in fare di arruolamento, testerà sicurezza e immunogenicità nei 6 mesi successivi all’iniezione.

In parallelo, un istituto di ricerca cinese sta valutando due approcci di vaccinazione terapeutica che puntano alla produzione di linfociti T specifici per SARS-CoV-2. Il primo si basa su una cellula presentante l’antigene artificiale e il secondo su un efficiente vettore d’espressione lentivirale. Nelle prossime settimane potrebbero raggiungere la ricerca clinica il vaccino a DNA INO-4800, il vaccino a mRNA BNT162 mRNA vaccine (i test dovrebbero partire già in aprile) e un vaccino a subunità (in maggio). Secondo l’OMS, all’incirca altri 40 vaccini sono al momento nella fase preclinica.

Anche altri Paesi stanno lavorando sulla ricerca di un vaccino: tra questi la Russia, l'Italia e Israele hanno annunciato dati preliminari incoraggianti.

L’opzione della trasfusione di plasma

Trial sull’immunizzazione passiva, in cui i pazienti infetti ricevono il plasma dei convalescenti, sono in corso in Cina, negli Stati Uniti e in Italia. L’FDA ha autorizzato l’uso delle trasfusioni nei casi severi e in quelli critici. I risultati promettenti ottenuti in una serie di casi non controllati, cinque pazienti cinesi con sindrome da distress respiratorio acuto in condizioni critiche, andranno confermati in studi randomizzati controllati.   

Tradotto e adattato da Elena Riboldi e Daniela Ovadia a partire dall'articolo di Caroline Guignot's COVID-19 : la recherche clinique internationale connaît un dynamisme inédit