COVID-19: evidenze e linee di indirizzo del trattamento con idrossiclorochina e azitromicina


  • Paolo Spriano
  • Uniflash
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Il trattamento di combinazione di idrossiclorochina e azitromicina (HCQ / AZ) può avere un effetto favorevole sugli esiti clinici e sui carichi virali dei pazienti affetti da COVID-19 (1). Lo stato di emergenza ha indotto l'adozione massiccia del regime HCQ/AZ da parte dei medici di tutto il mondo. Le linee di indirizzo di AIFA sui farmaci utilizzabili in COVID-19 da un lato affermano che “l’uso terapeutico dell’idrossiclorochina può essere considerato sia nei pazienti COVID-19 di minore gravità gestiti a domicilio sia nei pazienti ospedalizzati”(2) e dall’altro richiamano l’attenzione dei clinici sui rischi di reazioni avverse del trattamento di combinazione idrossiclorochina e azitromicina perché, in studi su altre popolazioni, entrambi i farmaci hanno dimostrato indipendentemente di aumentare il rischio di prolungamento dell'intervallo QT, torsione di punta e morte cardiaca improvvisa (3). 

HCQ/AZ  e allungamento del QTc 

In uno studio pubblicato su Nature (4) sono stati analizzati i dati di  84 pazienti con sindrome respiratoria COVID-19 caratterizzata da tosse, infiltrati toracici al Rx e febbre persistente, con o senza desaturazione di ossigeno nel sangue e trattati con HCQ/ AZ. Sono stati analizzati i tracciati ECG con particolare riguardo per l'intervallo QT corretto (QTc)  durante il trattamento con HCQ e AZ per via orale per 5 giorni alle seguenti dosi: HCQ 400 mg due volte al giorno il primo giorno, seguito da 200 mg due volte al giorno;  AZ è stata somministrata alla dose di 500 mg al giorno. Il tempo medio di follow-up dell'elettrocardiografia (ECG) dopo l'esposizione a HCQ/AZ è stato di 4,3 ± 1,7 giorni. Cinque cardiologi addestrati ed esperti nella misurazione del QT hanno eseguito tutte le misurazioni dell'ECG. Le misurazioni QT e RR sono state validate da un esperto elettrofisiologo cardiaco esperto nelle misurazioni QT. Il QTc è stato corretto con la formula di Bazett (QTc = QT / RR 1/2). E’ stato osservato un prolungamento significativo del QTc che è passato da una media basale di 435 ± 24 ms (media ± sd) a un valore medio massimo di 463 ± 32 ms ( P  500 ms, marker noto di alto rischio di aritmia maligna e morte cardiaca improvvisa. In questo gruppo ad alto rischio, il QTc è aumentato da una media basale di 447 ± 30 ms a 527 ± 17 ms (P 

I dati di un RCT in aperto (5) su 150 pazienti COVID-19 ricoverati per polmonite che ha confrontato HCQ (1.200 mg/die x 3 gg poi 800 mg/die per 2-3 settimane) vs Standard of Care (SOC)   non meglio definita, non evidenziano nessuna differenza sull’esito primario (clearance virale a 28 gg). L’unico risultato positivo deriva da un’analisi post hoc in un sottogruppo di pazienti che non assumevano antivirali in cui si osserva un maggior effetto sui sintomi. La frequenza degli eventi avversi (EA) nei pazienti trattati con HCQ era del 30% (di cui 2 EA gravi: l’EA più frequente era la diarrea) vs il 9 % nel gruppo SOC.

Complessivamente la qualità dei 2 RCT risulta molto bassa per: modalità di selezione dei partecipanti, la scarsa numerosità del campione, la mancanza in un caso delle condizioni di cecità e la presenza di uno standard di cura nei gruppi confrontati in cui erano presenti e in associazione numerosi farmaci di non provata efficacia sul COVID-19. 

Due studi retrospettivi (6,7) sull’utilizzo in emergenza dell’HCQ, da sola o in associazione con azitromicina, mostrano alcuni segnali di sicurezza di cui è importante tenere conto. 

In un primo studio multicentrico internazionale (6) su una coorte di 956.374 pazienti reumatici con uso prevalente di HCQ, il confronto fra coloro in cui è stato rilevato un uso incidente di azitromicina (323.122 casi) e coloro che hanno aggiunto incidentalmente amoxicillina (351.956 casi) mostra che alla combinazione di HCQ+azitromicina è associato un aumento del rischio di mortalità cardiovascolare a 30 giorni [HR 2,19 IC: 1,22-3,94]. Inoltre, nella stessa casistica, il rischio di eventi avversi gravi non è apparso maggiore nei trattamenti con HCQ (956.374) a breve termine (30 giorni) rispetto ai trattamenti con sulfasalazina (310.350). 

Un secondo studio (7) multicentrico condotto negli USA riporta i risultati di un’analisi retrospettiva su 362 pazienti di sesso maschile ricoverati per infezione da SARSCoV2 ed esposti a: HCQ (97 pz.), HCQ+azitromicina (113 pz.) o non esposti a HCQ (158 pz.). L’analisi mostra che l'HCQ, con o senza azitromicina, non riduce il rischio di evoluzione verso la ventilazione meccanica, e al contrario si osserva un aumento del rischio di mortalità complessiva [HR 2,61; 95% CI:1,10-6,17; P=0,03] nei pazienti trattati con HCQ da sola rispetto ai pazienti non trattati con HCQ. Inoltre nel sottogruppo dei pazienti in ventilazione meccanica non si è osservata nessuna differenza nella mortalità fra i pazienti esposti e non esposti a HCQ. 

Uno studio prospettico osservazionale (8) su 201 pz trattati per COVID-19  gli intervalli QTc al basale non differivano tra i pazienti trattati con CQ/ HCQ (gruppo monoterapia) rispetto a quelli trattati con gruppo di combinazione (CQ/HCQ e AZ) (440,6 ± 24,9 ms vs. 439,9 ± 24,7 ms, p = 0,834). Il QTc massimo duranteil trattamento è stato significativamente più lungo nel gruppo di combinazione rispetto al gruppo in monoterapia (470,4 ± 45,0 ms vs. 453,3 ± 37,0 ms, p = 0,004). Sette pazienti (3,5%) hanno richiesto l'interruzione del trattamento a causa del prolungamento dell'intervallo QTc. Non sono stati riportati decessi da aritmia. 

Linee di indirizzo terapeutiche  AIFA (2)

Idrossiclorochina

In questa fase di emergenza, considerate le premesse descritte, l’uso terapeutico dell’idrossiclorochina può essere considerato sia nei pazienti COVID-19 di minore gravità gestiti a domicilio sia nei pazienti ospedalizzati. 

Si raccomanda ai prescrittori di considerare caso per caso il rapporto rischio/beneficio valutando: 

  • le patologie associate. Massima cautela nei pazienti con patologie cardiovascolari (sindrome del QT lungo, aritmie maggiori, insufficienza epatica o renale, disturbi elettrolitici).
  • le associazioni farmacologiche. In particolare l’associazione a farmaci che aumentano il QT.
  • l’anamnesi di favismo(deficit di G6PD) o comunque elementi anamnestici sospetti per tale deficit congenito.

Infine prende atto che l’uso terapeutico dell’idrossiclorochina è ormai entrato nella pratica clinica sulla base di evidenze incomplete, ma auspica la partecipazione a studi randomizzati che ne valutino l’efficacia come molecola singola e in associazione con azitromicina o con lopinavir/ritonavir. 

Azitromicina

SI raccomanda, nel valutare i rischi-benefici di azitromicina , di tenere in considerazione il rischio del prolungamento dell’intervallo QT, in pazienti:

  • con prolungamento congenito o documentato dell’intervallo QT;
  • in trattamento con altri principi attivi che prolungano l’intervallo QT, quali antiaritmici della classe IA (chinidina e procainamide) e della classe III (amiodarone e sotalolo), cisapride e terfenadina, farmaci antipsicotici come pimozide, antidepressivi come citalopram,  fluorochinoloni come moxifloxacina, levofloxacina e clorochina e idrossiclorochina.
  • con alterazioni degli elettroliti, specialmente nei casi di ipopotassiemia e ipomagnesiemia; 
  • con bradicardia clinicamente rilevante, aritmia cardiaca o grave insufficienza cardiaca.

Nei pazienti COVID-19 l’evidenza consente di raccomandare l’utilizzo dell’azitromicina, da sola o associata ad altri farmaci con particolare riferimento a idrossiclorochina, in corso di eventuali sovrapposizioni batteriche.  

L’uso dell’azitromicina per indicazioni diverse da quelle registrate può essere considerato esclusivamente nell’ambito di studi clinici. Gli usi non previsti dalle indicazioni autorizzate e non raccomandati, restano una responsabilità del prescrittore e non sono a carico del SSN.