COVID 19 e diabete: metformina associata a riduzione della mortalità

La metformina è il farmaco di prima scelta per la gestione dell'iperglicemia nei pazienti con T2DM (4). E’ l'agente ipoglicemizzante più popolare degli ultimi ventanni in tutto il mondo e circa tre pazienti su 4 con T2DM oggi sono trattati con metformina da sola o in combinazione. La metformina ha dimostrato una riduzione della mortalità in soggetti obesi diabetici (5) e l’obesità è un fattore di rischio importante per lo sviluppo di COVID-19 grave. 

Metformina: meccanismi d’azione ed effetti 

I possibili benefici della metformina nei pazienti diabetici con COVID-19 si basano sui suoi molteplici meccanismi d’azione capaci di embricarsi con i meccanismi patogeni del virus che contribuiscono a peggiorarne la prognosi. Nei pazienti diabetici con COVID-19 la metformina merita attenzione particolare per questi effetti: 

• Miglioramento del controllo glucidico
• Riduzione del peso corporeo
• Riduzione della resistenza all’insulina
• Azione su ACE 2 con inibizione della penetrazione cellulare del virus 
• Inibizione della via mTOR e prevenzione dell’iperattivazione immunitaria
• Proprietà antiinfiammatorie 
• Riduzione dei neutrofili
• Soppressione del rilascio di interleuchina 6 mediato dalla soppressione dei ROS (specie reattive all’ossigeno mitocondriale) 

La conferma che i meccanismi d’azione del farmaco abbiano  un effetto positivo sulla mortalità nei soggetti diabetici affetti da COVID-19 è un’ipotesi supportata da prove di evidenza. Gli ultimi dati arrivano da uno studio retrospettivo (6), in coerenza con quanto riportato in precedenti studi osservazionali. 

Comorbidità e COVID-19

Un'analisi retrospettiva dei dati delle cartelle cliniche elettroniche (EHR) riferibili a 24722 soggetti che sono risultati negativi per COVID-19 e 604 con un test confermato positivo sono stati analizzati per identificare le caratteristiche dei pazienti e i fattori che influenzavano la mortalità soprattutto nel contesto del diabete.  Il 70% di tutti i soggetti con diagnosi di COVID-19 presentava ipertensione preesistente, il 61% aveva l'obesità e il 40% aveva il diabete. Tutti questi pazienti avevano un rischio significativamente elevato (p <0.0001) di diagnosi COVID-19 mentre soffrivano di una qualsiasi di queste comorbidità.  Nel caso del diabete, il 92% dei soggetti presentava anche ipertensione e il 74% era obeso, il che potrebbe aver ulteriormente contribuito all'aumento del rischio osservato in questa popolazione. 

La mortalità complessiva negli individui positivi per COVID-19 era dell'11%, ma con un’ampia variabilità individuale. Il decesso è un evento che si è verificato nel 93% dei casi in soggetti di età >50 anni di sesso maschile e ipertesi. Il diabete era associato a un drammatico aumento della mortalità (OR 3,62; 95% CI 2,11-6,2; p <0,0001) e ha rappresentato il 67% dei decessi.  

Metformina e mortalità 

Lo studio degli effetti del trattamento sul campione di soggetti ha evidenziato chel'uso precedente di insulina non sembrava influenzare il rischio di mortalità, mentre l'uso di metformina ha ridotto significativamente le probabilità di morte (OR 0,38; IC 95% 0,17-0,87; p = 0,0221), con un tasso di mortalità (11%) dei consumatori di metformina pari a quello della popolazione generale COVID-19 positiva. 

L’effetto benefico dell'uso della molecola sull'esito avverso è rimasto anche quando i soggetti con malattia renale cronica o insufficienza cardiaca cronica, controindicazioni classiche per la metformina, sono stati esclusi dall'analisi (OR 0,17; IC 95% 0,04-0,79; p = 0,0231). 

Poiché in un report è stato proposto che le donne traggano particolare beneficio dalla metformina (7) e per avere conferma che l'effetto non fosse legato al genere, sono stati analizzati separatamente i maschi con evidenza di un odds ratio di morte significativamente più basso per il gruppo di quelli trattati con metformina (OR 0,28; 95% CI 0,09-0,88; p = 0,0286).

All’analisi multivariata età, sesso e uso di metformina sono emersi come fattori indipendenti che influenzavano la mortalità correlata a COVID-19. La probabilità di morte per i soggetti che assumevano metformina era significativamente inferiore rispetto a quelli che non assumevano metformina (OR 0,33; IC 95% 0,13-0,84; p = 0,0210). I soggetti che non assumevano il farmaco non avevano malattie metaboliche o diabete più gravi di quelli trattati come dimostrato dai valori di indice di massa corporea (BMI) e di emoglobina A1C (HbA1C) comparabili o addirittura inferiori.

Sintesi finale

Le prove di evidenza disponibili consentono di affermare che: 

• il diabete è un fattore di rischio indipendente associato ad un aumento della mortalità negli individui con COVID-19, 
• il trattamento con metformina è associato a una mortalità ridotta di circa tre volte nei soggetti con T2DM 
• il beneficio persiste anche dopo aver corretto i dati per età, sesso, razza, obesità e ipertensione o malattia renale cronica e insufficienza cardiaca
• questi risultati sono in accordo con evidenze analoghe ottenute in altre popolazioni nel mondo e hanno caratteristiche generalizzabili 
• è importante per il trattamento e la prevenzione del diabete seguire le linee guida generali e non ritardare o interrompere alcun trattamento con metformina durante questa pandemia 
• la metformina potrebbe non solo aiutare nella gestione del diabete, ma anche ridurre il rischio di esito avverso in caso di infezione da COVID-19.