Confronto tra BEVZ92 e bevacizumab in combinazione con regimi FOLFOX o FOLFIRI come trattamento di prima linea per il tumore del colon-retto metastatico


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Confronto tra BEVZ92 e bevacizumab in combinazione con regimi FOLFOX o FOLFIRI come trattamento di prima linea per il tumore del colon-retto metastatico: uno studio multicentrico, open-label, randomizzato e controllato

A cura del Dott. Andrea Ballerini

Un biosimilare è un farmaco molto simile nelle proprietà fisico-chimiche e biologiche ad un biologico già disponibile in commercio. L'interesse per i biosimilari è aumentato perché potrebbero fornire opzioni di trattamento efficaci e sicure a costi inferiori rispetto al farmaco di riferimento equivalente. L'approvazione di un biosimilare comporta gli stessi rigorosi standard di qualità, sicurezza ed efficacia che si applicano per qualsiasi altro farmaco biologico.

Il bevacizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante della classe IgG1 che si lega selettivamente con alta affinità a tutte le isoforme del VEGF umano. È stato approvato dalla FDA nel 2004 e dalla EMA nel 2005 come prima linea di trattamento per il carcinoma del colon-retto metastatico, in combinazione con la chemioterapia. L'efficacia del bevacizumab in combinazione con vari regimi chemioterapici nel cancro del colon-retto metastatico è supportata da diversi studi clinici, e l'uso di bevacizumab è ora lo standard terapeutico. Due dei più comuni regimi chemioterapici usati con bevacizumab sono la combinazione con fluorouracile, leucovorin e oxaliplatino (FOLFOX) o con fluorouracile, leucovorin e irinotecan (FOLFIRI). Il bevacizumab è stato in seguito approvato per l'uso in terapie combinate per trattare altri tumori, tra cui il carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico o ricorrente, il carcinoma a cellule renali metastatico, il glioblastoma multiforme, il cancro al senso metastatico, il carcinoma cervicale e ovarico epiteliale ricorrente, il cancro delle tube di Falloppio e per i tumori peritoneali.

BEVZ92 è un biosimilare di bevacizumab. Le due molecole hanno mostrato simili proprietà fisico-chimiche e funzionali negli studi in vitro e preclinici. In questo studio clinico è stato confrontato il profilo farmacocinetico, l’efficacia, la sicurezza e l’immunogenicità di BEVZ92 paragonato al bevacizumab come trattamento di prima linea in pazienti con carcinoma colorettale.

BEVZ92 è un biosimilare del bevacizumab sviluppato secondo le linee guida raccomandate per i biosimilari. Queste linee guida si focalizzano sugli attributi di qualità dei prodotti biosimilari sviluppati. BEVZ92 si è dimostrato simile al bevacizumab in un vasto numero di test valutanti le proprietà fisico-chimiche e le caratteristiche funzionali, anche in termini di struttura primaria, struttura di ordine superiore, attività biologica e affinità di legame con VEGF. In considerazione delle differenze minime riscontrate in vitro tra BEVZ92 ed il bevacizumab, il passo successivo è stato di confermare la somiglianza della farmacocinetica ed efficacia al prodotto originale, in assenza di significative differenze di sicurezza e immunogenicità.

È stato condotto uno studio randomizzato ed open-label presso 15 centri in Argentina, Brasile, India, Spagna e Ucraina. I pazienti eleggibili avevano un'età pari o superiore a 18 anni, e la diagnosi di carcinoma del colon-retto metastatico con almeno una lesione misurabile non irradiata per cui era indicata la chemioterapia di prima linea. Inoltre, i pazienti dovevano presentare all’arruolamento uno score ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari o inferiore a 2, non avere ricevuto un precedente trattamento per malattia avanzata e presentare i marcatori epatici, renali e della coagulazione entro i limiti della norma. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale (1:1) a BEVZ92 o al bevacizumab (5 mg/kg al giorno 1 di ciascun ciclo ogni 2 settimane) in combinazione con fluorouracile, leucovorin e oxaliplatino (FOLFOX) o fluorouracile, leucovorin e irinotecan (FOLFIRI). La randomizzazione è stata stratificata per regime chemioterapico utilizzato (FOLFOX vs FOLFIRI), precedente terapia adiuvante (si vs no), performance status ECOG (0-1 vs 2) e sito di studio.

L'endpoint primario valutato è stato l'area sotto la curva concentrazione-contro-tempo dopo una singola infusione (AUC 0-336 h) e allo steady state (AUC ss) considerato raggiunto al 7° ciclo nella popolazione valutabile che comprendeva tutti i pazienti trattati per i quali le misure di concentrazione sierica erano disponibili durante i primi sette cicli. La bioequivalenza è stata stabilita se gli IC al 90% del rapporto di BEVZ92 rispetto al bevacizumab per AUC 0-336 h ed AUC ss erano compresi nell'intervallo accettato comunemente dell'80-125%. Gli endpoint secondari includevano la risposta obiettiva, il beneficio clinico e la sopravvivenza libera da progressione nella popolazione intention-to-treat. Sono stati valutati inoltre l’immunogenicità ed i profili di sicurezza in tutti i pazienti trattati.

Questo studio clinico è stato completato anche nel follow-up ed è registrato su ClinicalTrials.gov come NCT02069704.

In totale 142 pazienti sono stati assegnati in modo casuale, 71 al gruppo BEVZ92 e 71 al gruppo di riferimento bevacizumab. Due partecipanti assegnati a BEVZ92 non hanno ricevuto alcun trattamento (uno ha ritirato il consenso, l'altro ha presentato un’occlusione intestinale grave prima di iniziare il trattamento), pertanto la popolazione trattata comprendeva 69 pazienti nel gruppo BEVZ92 e 71 nel gruppo bevacizumab. Il rapporto delle medie geometriche di AUC 0-336 h nel BEVZ92 rispetto al controllo era 99,4% (90% CI 90,5-109,0) e di AUCss era 100,0% (90,2-112,0). La risposta obiettiva (35 [49%] di 71 pazienti vs 40 [56%] di 71 pazienti), il beneficio clinico (62 [87%] vs 65 [92%]) e la sopravvivenza libera da progressione (mediana di 10,8 mesi [IC 95% 7,4-11,5] vs 11,1 mesi [95% CI 8,0-12,8]) erano simili nei gruppi trattati con BEVZ92 o bevacizumab.

Non sono state notate differenze rilevanti tra i profili di sicurezza dei due trattamenti. La neutropenia era il più comune evento avverso di grado 3 o 4, con valori simili nei due gruppi (osservato in 14 [20%] dei 69 pazienti trattati con BEVZ92 e 19 [27%] dei 71 pazienti trattati con bevacizumab). Sono stati riscontrati eventi avversi gravi in 19 (28%) pazienti nel gruppo BEVZ92 e 21 (30%) pazienti nel gruppo bevacizumab. Due pazienti sono deceduti a causa di eventi avversi gravi correlati alla terapia: una morte improvvisa nel gruppo trattato con BEVZ92 e una grave perforazione intestinale nel gruppo trattato con bevacizumab.

La comparsa di anticorpi anti-farmaco era bassa e simile in entrambi i gruppi di trattamento (due pazienti nel gruppo con BEVZ92 e uno nel gruppo con bevacizumab).

Il BEVZ92 ed il bevacizumab sono molto simili in termini di farmacocinetica, efficacia, immunogenicità, e sicurezza. Se usato allo stesso modo del prodotto di riferimento, il BEVZ92 dovrebbe produrre gli stessi vantaggi senza differenze di sicurezza, e potrebbe fornire un'alternativa economica per i pazienti con cancro colorettale metastatico.

Questo studio presenta alcune limitazioni. Per prima cosa è stato usato un design open label, perché l’aspetto differente delle due fiale di farmaco era facilmente distinguibile al momento della somministrazione. La natura dell’endpoint primario, ovvero la farmacocinetica dei due prodotti, ha permesso di evitare di utilizzare il doppio cieco e quindi la conoscenza del prodotto somministrato da parte dei medici non dovrebbe aver influiti in alcun modo con i risultati di bioequivalenza. Sono stati invece mascherati per il personale coinvolto nell'analisi farmacocinetica gli input dei dati nel database ed il profilo di sicurezza per ridurre al minimo qualsiasi pregiudizio potenziale nel corso delle analisi. Altri potenziali svantaggi del design open-label, come problemi d’arruolamento e ritenzione dei partecipanti o segnalazione di pregiudizi sulla terapia utilizzata, non sembrano abbiano influenzato sullo studio in quanto i risultati erano simili in entrambi i gruppi. La dimensione del campione dello studio era adeguata alla valutazione dell'endpoint farmacocinetico primario, ma non sufficientemente potente per mostrare differenze di efficacia. Tuttavia, i risultati dello studio in termini di efficacia, sicurezza e immunogenicità nei pazienti trattati con BEVZ92 in combinazione con FOLFOX o FOLFIRI erano simili a quelli dei pazienti trattato con bevacizumab di riferimento.

Lo sviluppo di biosimilari efficaci e sicuri fornisce al pubblico un maggiore accesso a cure che potrebbero abbassare i costi per l'assistenza sanitaria e migliorare l'accesso a farmaci salvavita in popolazioni economicamente svantaggiate. Per questo lo sviluppo di farmaci biosimilari è supportato dalle principali società di oncologia quali la ASCO (USA) e la ESMO (Europa).

Inoltre, l'arrivo di biosimilari faciliterà la ricerca di nuove combinazioni contribuendo a ridurre i costi dell’innovazione terapeutica. Bisogna sottolineare che BEVZ92 non è il primo biosimilare di bevacizumab approvato e che molti altri potenziali biosimilari arriveranno sul mercato nel prossimo futuro.

Parole chiave:

Bevacizumab, Biosimilari, Efficacia, Sicurezza, Studio Multicentrico.

Conflitto di interessi:

AP, CH, ADCG e SM sono dipendenti di mAbxience Research SL.

Tutti gli altri autori non hanno dichiarato alcun conflitto di interessi.

Riferimenti bibliografici:

Romera A, Peredpaya S, Shparyk Y, Bondarenko I, Mendonça Bariani G, Abdalla KC, Roca E, Franke F, Melo Cruz F, Ramesh A, Ostwal V, Shah P, Rahuman SA, Paravisini A, Huerga C, Del Campo García A, Millán S.

Bevacizumab biosimilar BEVZ92 versus reference bevacizumab in combination with FOLFOX or FOLFIRI as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre, open-label, randomised controlled trial.

Lancet Gastroenterol Hepatol. 2018 Dec;3(12):845-855. doi: 10.1016/S2468-1253(18)30269-3. Epub 2018 Sep 24.

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