Caso clinico - Una donna con sintomi neurologici dopo immunoterapia

La paziente e la sua storia

Come riportano gli autori, la paziente di 59 anni è stata ricoverata in ospedale a causa di instabilità nel cammino e nella stazione eretta causata da vertigini e disturbi visivi. I sintomi erano presenti da tre settimane. Sette anni prima, alla donna era stato diagnosticato un linfoma non-Hodgkin diffuso a grandi cellule. 

Il trattamento era costituito inizialmente in sei cicli di rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisolone, seguiti da altre sei dosi di rituximab. Con questa terapia era stata ottenuta una remissione completa. L'anno precedente, tuttavia, la donna aveva subìto una ricaduta. Secondo Kathie Schmidt e i suoi colleghi, in questo caso alla paziente erano stati somministrati sei cicli di rituximab in combinazione con ciclofosfamide, doxorubicina e prednisolone, oltre a due ulteriori dosi di solo rituximab. A parte una polineuropatia associata alla vincristina, questa immunochemioterapia era stata ben tollerata.

I dati

• Paziente in condizioni generali leggermente compromesse, completamente orienta.

• Ematoma monoculare a destra, pupille rotonde, isocoriche, sensibili direttamente e indirettamente alla luce, reazione di convergenza intatta, perimetria con dito del campo visivo anch'essa intatta.

• Nessun meningismo, nessun dolore da percussione, nessuna paresi latente o manifesta, ma tendenza a inclinarsi a destra.

• Cuore, polmoni e addome privi di segni o sintomi patologici.

• Nessun ingrossamento linfonodale palpabile.

• Pressione intraoculare nella norma.

• Nessuna evidenza di linfoma oculare.

• TC cranica senza mezzo di contrasto: nessuna emorragia intracranica, nessun infarto, nessuna congestione del liquor; lesioni ipodense sottocorticali sopra e infratentoriali (occipitale sinistro, temporale destro e cerebellare destro).

• RMN cranica con mezzo di contrasto: lesioni midollari occipitali sinistre, temporali destre, parietali alte destre e cerebellari destre senza occupazione di spazio o captazione di contrasto; la corteccia è esclusa dalle lesioni osservate sulle fibre U; nessun enhancement meningeo.

• Risultati del liquor: positività al DNA del virus JC (metodo PCR).

• Conta dei leucociti e lattato nella norma.

• Proteine totali aumentate (711 mg/l [150- 450 mg/l]).

• Linfociti isolati attivati.

• Nessuna prova certa di meningite.

Diagnosi

Nel contesto della terapia con rituximab, il medico di Rostock e i suoi colleghi hanno formulato la diagnosi di leucoencefalopatia multifocale progressiva sulla base dei deficit neurologici, delle alterazioni radiologiche e del rilevamento del virus JC nel liquido cerebrospinale.

Discussione

La leucoencefalopatia multifocale progressiva, come ricordano gli autori, è un'infezione del sistema nervoso centrale, rara ma prevalentemente fatale, causata dalla riattivazione del virus John Cunningham. L'infezione primaria subclinica avviene nell'infanzia per via orale o respiratoria. Il virus si diffonde per disseminazione ematogena e di solito persiste per tutta la vita senza causare sintomi, ma può riattivarsi in caso di immunodeficienza cellulare grave.

Sebbene la maggior parte dei casi di PML sia associata all'AIDS, l'incidenza di PML indotta iatrogenicamente è in crescita da anni, riferiscono gli autori. Il motivo è imputabile all'aumento delle terapie immunomodulanti, come la terapia anti-CD20 per le malattie ematologiche.

I risultati tipici della risonanza magnetica sono lesioni T2-iperintense e T1-ipointense, distribuite asimmetricamente nel cervello e nel cervelletto e che possono confluire fra di loro. Sono interessate la sostanza bianca e le fibre U. Piccole lesioni iperintense in T2 possono essere raggruppate intorno a quelle principali, andando così a formare delle alterazioni con un "andamento a via lattea". Sebbene si tratti di un processo infiammatorio, le lesioni in genere non accumulano mezzo di contrasto e non occupano spazio.

I risultati di laboratorio sul liquor sono solitamente irrilevanti (al massimo una moderata pleocitosi e un leggero aumento delle proteine totali). La rilevazione degli acidi nucleici è il metodo standard per la rilevazione diretta del virus. A causa dell'elevata concentrazione e diffusione del virus, la determinazione degli anticorpi IgM e IgG virali specifici nel siero non è diagnosticamente utile. Il virus deve essere rilevato principalmente dal liquido cerebrospinale. Se il risultato è negativo nonostante la sufficiente sensibilità del laboratorio, è suggerita una biopsia cerebrale. A oggi non esiste una terapia antivirale efficace contro l'infezione da JCV o la PML e la prognosi è molto sfavorevole: la più alta mortalità nella PML associata a rituximab è del 90% entro due mesi.