CAR-T per la leucemia linfoblastica acuta a cellule T, primi risultati favorevoli

Perché è importante

• L’impiego delle cellule CAR-T nei tumori a cellule T è problematico perché usando come bersaglio gli antigeni dei linfociti T si possono innescare risposte fratricide (in cui le cellule CAR-T si attaccano tra loro) o contro i linfociti T sani.
• Questi eventi possono essere evitati inattivando alcuni geni dei linfociti T.
• L’editing genetico tramite metodi tradizionali (nucleasi) può però dare luogo ad aberrazioni cromosomiche.

Come è stato condotto lo studio

• Si è partiti dai linfociti T di un donatore sano.
• Mediante “base editing”, una tecnica in cui si utilizza la proteina ricombinante CAS9-citidina deaminasi per inattivare i geni desiderati senza creare rotture nei filamenti del DNA, sono stati inattivati i geni che codificano il CD7 (per prevenire gli attacchi fratricidi), la catena β del TCR α/β (per evitare la malattia del trapianto contro l'ospite, GVHD) e il CD52 (per conferire alle cellule un vantaggio di sopravvivenza).
• Le cellule sono poi state ingegnerizzate con un lentivirus per esprimere un recettore chimerico dell’antigene che riconosce il CD7, una proteina espressa nella LLA.
• Le cellule così preparate, chiamate BE-CAR7, sono state testate in 3 bambini con LLA recidivante.

Risultati principali

• La prima paziente, una bambina di 13 anni già sottoposta a trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) allogenico, è andata in remissione molecolare dopo infusione di una singola dose di BE-CAR7 ed è stata poi sottoposta a un nuovo HSCT con piena ricostituzione immunitaria.
• Le stesse BE-CAR7 hanno mostrato un’attività potente in altri due pazienti, uno dei quali è stato sottoposto a HSCT allogenico mentre era in remissione, e uno è purtroppo deceduto per un’infezione fungina.
• Gli effetti avversi severi della terapia con BE-CAR7 includevano “cytokine release syndrome”, citopenia multilineare e infezioni opportunistiche.