Basse dosi di imipramina per la dispepsia funzionale refrattaria: uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo


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Basse dosi di imipramina per la dispepsia funzionale refrattaria: uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo

A cura del Prof. Giuseppe Nocentini

Il 65% dei pazienti con dispepsia rimane sintomatico dopo un periodo di follow-up di 10 anni. La maggior parte di questi pazienti non ha cause identificabili e viene classificata come affetta da dispepsia funzionale (prevalenza nella popolazione del 8-12%). Gli inibitori della pompa protonica e i procinetici sono scarsamente efficaci nel trattamento di questa malattia.

Gli antidepressivi triciclici sono usati per il trattamento off-label di disordini gastrointestinali funzionali, come la sindrome del colon irritabile. Alcuni studi controllati con placebo hanno dimostrato l’efficacia dei triciclici nella dispepsia funzionale ma la consistenza di questi effetti rimane incerta dal momento che questi studi avevano interessato un piccolo numero di pazienti.

Obiettivo di questo studio randomizzato controllato è stato quello di verificare l’efficacia di un trattamento per 12 settimane con basse dosi di imipramina (un antidepressivo appartenente alla classe dei triciclici) in pazienti cinesi affetti da dispepsia funzionale refrattaria agli inibitori di pompa e ai procinetici.

Lo studio, randomizzato, controllato e in doppio cieco, è stato effettuato in un unico centro. Sono stati arruolati pazienti consecutivi di età compresa tra i 18 e gli 80 anni, con dispepsia funzionale secondo i criteri diagnostici Roma II. Ai pazienti è stata praticata una endoscopia del tratto gastro-intestinale superiore durante la quale è stata effettuata una biopsia dell’antro e una del corpo dello stomaco. I pazienti sono stati arruolati se negativi all’Helicobacter pylori, normali alla valutazione ecografica addominale e con sintomi dispeptici moderati o severi (valutati dal paziente stesso) dopo 8 settimane di trattamento con esomeprazolo seguite dal trattamento con domperidone della durata di almeno 4 settimane. Criteri di esclusione sono stati: la presenza di patologia organica; la presenza di sintomi quali anemia e sanguinamento gastro-intestinale; sintomi suggestivi di un disturbo dell’alimentazione o di gastroparesi (inclusi episodi di vomito ricorrente e perdita di peso almeno del 10% nei 3 mesi precedenti); sintomatologia principalmente attribuibile a reflusso gastro-esofageo o sindrome dell’intestino irritabile; ipertrofia prostatica benigna; uso di FANS, neurolettici o antidepressivi; interventi chirurgici maggiori sul tubo gastro-intestinale; aritmia; gravidanza; ipersensibilità o controindicazioni all’uso dei triciclici. Durante lo studio è stata vietata l’assunzione di inibitori di pompa, anti-istaminici anti-H2 e procinetici.

Dopo due settimane di run-in, i pazienti sono stati randomizzati in 2 gruppi (rapporti 1:1). Il primo gruppo assumeva imipramina 50 mg (alla sera con 2 capsule da 25 mg) e il secondo gruppo assumeva placebo. Per minimizzare gli effetti avversi dell’imipramina, durante le prime due settimane sono stati somministrati 25 mg (1 capsula).

Alla visita di baseline è stato richiesto ai pazienti di compilare un questionario per quantizzare la presenza di dolore epigastrico, bruciore epigastrico, senso di ripienezza dopo i pasti, sazietà precoce, eruttazione, gonfiore, nausea e vomito (scala da 0 a 3, con 0=assente, 1=lieve, 2=moderato, 3=severo ed interferente con le attività quotidiane) negli ultimi 7 giorni, presenza di intestino irritabile, insonnia e disturbi del tono dell’umore. Al termine della seconda settimana i pazienti sono stati sentiti telefonicamente e poi sono stati visitati alla settimana 6 e 12 (termine del trattamento). Infine, i pazienti sono stati visitati anche alla settimana 16.

L’outcome primario è stata la diminuzione sostanziale dei sintomi dispeptici deducibile dalla risposta alla domanda: “Hai osservato una diminuzione soddisfacente dei sintomi dispeptici in seguito al trattamento?”. Gli outcome secondari sono stati la diminuzione dei sintomi dispeptici e gli effetti sull’insonnia. Sono stati considerati anche tono dell’umore, aderenza al trattamento e abbandono dello studio a causa di eventi avversi.

Tra il settembre 2005 e l’agosto 2010 sono stati screenati 260 pazienti con dispepsia consecutivamente osservati nel centro in cui è stato effettuato lo studio. 72 pazienti non sono stati arruolati a causa della presenza di 1 criterio di esclusione. Al termine del trattamento con esomeprazolo/domperidone 81 pazienti sono stati esclusi perché avevano risposto ad uno o ad entrambi i trattamenti. Dunque, sono stati arruolati 107 pazienti, assegnati al gruppo dell’imipramina (n=55) e a quello placebo (n=52). Le caratteristiche demografiche, l’anamnesi e i sintomi sono risultati simili nei 2 gruppi ad eccezione della presenza di intestino irritabile, presente maggiormente nei pazienti del gruppo imipramina. 26 di questi pazienti si è ritirato dallo studio o ha mostrato una scarsa aderenza (15 nel gruppo imipramina e 11 nel gruppo placebo). In particolare, 14 pazienti hanno abbandonato lo studio a causa di effetti avversi (10 nel gruppo imipramina e 4 nel gruppo placebo), 3 pazienti del gruppo placebo hanno ritirato il consenso, 9 pazienti non sono stati aderenti (5 nel gruppo imipramina e 4 nel gruppo placebo).

Hanno dichiarato di aver avuto un sostanziale miglioramento dei sintomi il 64% dei pazienti nel gruppo imipramina e il 37% dei pazienti nel gruppo placebo nella popolazione “intention to treat” (p=0,0051) e il 70% (95% CI 55-82) dei pazienti nel gruppo imipramina e il 43% (95% CI 30-59) dei pazienti nel gruppo placebo nella popolazione “per protocol” (p=0,018).

Al termine del trattamento è stata osservata una riduzione significativa nei punteggi relativi ai sintomi dispeptici osservati alla visita di baseline (6,45 vs 8,04; p=0,001). La differenza è rimasta significativa anche 4 settimane dopo la fine del trattamento (6,77 vs 8,04; p=0,011). Nei pazienti del gruppo placebo la diminuzione dei punteggi non è risultata significativa (7,42 vs 8,42, p=0,11; e 7,41 vs 8,42, p=0,056). In particolare, nel gruppo imipramina sono diminuiti in modo significativo i punteggi relativi a dolore epigastrico (0,96 vs 1,24; p=0,026), gonfiore (1,30 vs 1,75; p

I punteggi relativi all’ansia sono diminuiti nei pazienti trattati con imipramina (6,45 vs 8,00; p=0,035) ma non lo sono nei pazienti trattati con placebo (8,63 vs 8,27; p=0,88). La diminuzione dei punteggi relativi alla depressione non è risultata significativa né nel gruppo imipramina (4,50 vs 5,62; p=0,089) né nel gruppo placebo (6,51 vs 6,62; p=0,67).

Analisi post-hoc suggeriscono che: i pazienti con colon irritabile concomitante hanno una più alta probabilità di rispondere all’imipramina (dato che, comunque, non raggiunge la significatività); la presenza di ansia o depressione non incide sulla risposta all’imipramina; i pazienti con un netto miglioramento della depressione tendono a rispondere di più al trattamento con imipramina (dato che, comunque, non raggiunge la significatività).

Il 18% dei pazienti che hanno ricevuto imipramina non hanno completato lo studio a causa di effetti avversi: xerostomia (3 pazienti), costipazione (2 pazienti), sonnolenza (2 pazienti), insonnia (1 paziente), palpitazioni (1 paziente), visione offuscata (1 paziente). Solo l’8% dei pazienti trattati con placebo non hanno completato lo studio per effetti avversi: xerostomia e costipazione (1 paziente), palpitazioni (1 paziente), peggioramento dei sintomi gastro-esofagei (1 paziente) e parestia agli arti (1 paziente).

Un limite dello studio è che il numero di pazienti valutati è troppo bassa per stabilire se il farmaco è più efficace in un sottotipo di dispepsia funzionale. Inoltre, è difficile stabilire se l’effetto dell’imipramina sia da attribuirsi alla riduzione dei sintomi psicosociali. Infatti, uno studio ha precedentemente dimostrato che l’ansia ha un ruolo eziologico nella dispepsia funzionale e l’outcome clinico per i disordini funzionali gastro-enterici può essere influenzato dai fattori stressanti psicosociali. Il fatto che un certo numero di pazienti abbia abbandonato lo studio a causa degli effetti avversi suggerisce che i TCA non sono utilizzabili in tutti i pazienti con dispepsia funzionale. Il numero di abbandoni è stato superiore a quanto previsto dagli autori e quindi il potere dello studio per l’outcome primario si è ridotto al 66%. Il risultato dello studio è stato ottenuto su cinesi che vivono ad Hong Kong; dunque, l’utilizzo dell’imipramina in questa patologia non è generalizzabile ad altre etnie e setting clinici differenti.

Uno studio multicentrico controllato con placebo ha dimostrato l’efficacia dell’amitriptilina (un altro triciclico) nei pazienti con dispepsia funzionale, anche se con una significatività borderline (p=0,05)(Talley et al Gastroenterology 2015; 149: 340–49). Sembra che l’amitriptilina abbia uno spettro di efficacia diverso dalla imipramina sui diversi sottotipi di dispepsia funzionale. A differenza dello studio di Talley et al., lo studio qui riportato ha arruolato i pazienti solo con dispepsia moderata e anche in presenza di ansia e depressione, disturbi frequenti nei pazienti con dispepsia funzionale. In ogni caso questo studio conferma lo studio di Talley et al., suggerendo che i TCA sono utili nel trattamento della dispepsia funzionale. Al contrario, altri studi hanno dimostrato che due SSRI (escitalopram e sertralina) non sono utili nel trattamento di questi pazienti.

Questo studio dimostra che basse dosi di imipramina possono essere utilizzate nel trattamento dei pazienti con dispepsia funzionale, anche se i pazienti devono essere avvisati della possibilità che compaiano effetti avversi che costringono ad abbandonare il trattamento. In conclusione, i triciclici dovrebbero essere considerati per il trattamento dei pazienti con dispepsia funzionale che non hanno risposto ai trattamenti di prima linea (inibitori di pompa e procinetici), in particolare in quei pazienti con un disturbo dell’umore.

Conflitti di interesse: lo studio non è stato sponsorizzato. Due autori hanno ricevuto finanziamenti da diverse case farmaceutiche per conferenze e consulenze. Gli altri autori dichiarano di non avere conflitti d’interesse.

Parole chiave: dispepsia funzionale refrattaria, imipramina, studio randomizzato in doppio cieco

Riferimenti bibliografici

Cheong et al Low-dose imipramine for refractory functional dyspepsia: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2018 Oct 22 doi: 10.1016/S2468-1253(18)30303-0

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