BA.4 e BA.5 di Omicron: più evasive, più trasmissibili

La vaccinazione contro SARS-CoV-2 si basa principalmente su vaccini che inducono l'immunità alla glicoproteina spike. Questi vaccini rappresentano lo strumento più efficace della risposta globale dei sistemi sanitari a SARS-CoV-2 e l’Italia, con il 68% della popolazione a cui è stata somministrata la dose booster, è in una condizione favorevole, ma l’efficacia dei vaccini è minacciata dalle varianti di omicron BA.4 e BA.5 che hanno dimostrato una maggiore trasmissibilità ed evasione dell'immunità dell'ospite.

BA.4 e BA.5: lo scenario estivo

Secondo GISAID, il numero di casi BA.4 e BA.5 è in aumento dai primi mesi del 2022 in tutto il mondo. I due nuovi lignaggi di Omicron (BA.4 e BA.5) hanno rapidamente sostituito BA.2 e avviato la quinta ondata in Sud Africa da aprile 2022 in poi, raggiungendo oltre il 50% dei casi sequenziati. La sotto-variante BA.2.12.1 è ora il ceppo dominante negli Stati Uniti e BA.4 e BA.5 sono dominanti in Sud Africa. BA.4 e BA.5 hanno sequenze identiche della proteina spike. Le percentuali di sequenze per BA.4 e BA.5 hanno raggiunto rispettivamente il 35% e il 20% entro la fine di aprile 2022 in Sud Africa.  Secondo l'ECDC, BA.5 rappresentava circa il 37% dei casi positivi in ​​Portogallo all'8 maggio 2022 (1). 

Questi tassi di crescita suggeriscono che le varianti BA.4 e BA.5 possono essere più trasmissibili rispetto agli altri lignaggi di Omicron. L'aumento del tasso di crescita di BA.4 e BA.5 può essere dovuto alla loro capacità di eludere la protezione immunitaria indotta da una precedente infezione da virus e/o vaccinazione. BA.4 è stato rilevato maggiormente in Sud Africa, ma anche in Austria, Regno Unito, Stati Uniti e Danimarca, mentre BA.5 è stato rilevato in Germania, Portogallo, Regno Unito, Stati Uniti e Italia. Un quadro complessivo favorevole a causare un aumento significativo dei casi di COVID-19 conseguente alla loro maggiore trasmissibilità (2). 

Omicron e meccanismi immunitari

L'ondata Omicron iniziale è stata causata dal ceppo BA.1, che, rispetto ai ceppi ancestrali, contiene sostituzioni che causano grandi riduzioni dei titoli di neutralizzazione del vaccino o del siero immunitario naturale, portando a livelli elevati di infezioni rivoluzionarie del vaccino e contribuendo all'intensità dell'ondata di infezione da Omicron. 

BA.2 e BA.3 sono stati riportate all'incirca nello stesso periodo di BA.1 e sono altamente correlate, ma contengono alcune modifiche uniche in spike. Il ceppo BA.2, che possiede un piccolo vantaggio di trasmissione, è diventato dominante a livello globale. BA.3, riportato in poche sequenze rispetto a BA.1 e BA.2, sembra essere un mosaico di cambiamenti di BA.1 e BA.2 (con 3 differenze nel RBD rispetto a BA.1 e 3 differenze rispetto a BA.1 BA.2). Si ritiene che i casi di infezione da BA.2 dopo BA.1 non siano comuni a causa dei buoni livelli di anticorpi cross-neutralizzanti dopo la vaccinazione (3)

Le sotto-varianti Omicron BA.2.12.1 e BA.4/5 portano ulteriori mutazioni nelle loro proteine ​​spike che possano eludere gli anticorpi neutralizzanti, compromettendo così ulteriormente l'efficacia dei vaccini COVID-19 e dei monoclonali terapeutici.BA.2.12.1 è solo leggermente (1,8 volte) più resistente ai sieri di individui vaccinati e potenziati rispetto a BA.2. Mentre, BA.4 e BA.5 sono sostanzialmente (4,2 volte) più resistenti e quindi hanno maggiori probabilità di portare a infezioni rivoluzionarie del vaccino. La mutazione al residuo di spike L452 trovato sia in BA.2.12.1 che in BA.4/5 facilita la fuga da alcuni anticorpi diretti alle cosiddette regioni di classe 2 e 3 del dominio di legame del recettore (3). La mutazione F486V presente in BA.4/5 facilita la fuga da alcuni anticorpi di classe 1 e 2 ma compromette l'affinità di spike per il recettore virale. La mutazione di reversione R493Q, tuttavia, ripristina l'affinità del recettore e di conseguenza l'idoneità di BA.4/5. Tra gli anticorpi terapeutici autorizzati per l'uso clinico, solo il bebtelovimab mantiene la piena potenza sia contro BA.2.12.1 che contro BA.4/5 (4).

Sotto-lignaggi di Omicron e Vaccini

Dati emergenti indicano che la variante Omicron elude la neutralizzazione da parte di sieri ottenuti da persone vaccinate con 1 o 2 dosi di vaccino, soprattutto quando i titoli anticorpali stanno calando. Studi indicativi hanno dimostrato che 3 dosi di vaccini a base di spike possono fornire solo una protezione parziale dall'infezione con questa variante. L'evasione immunitaria da parte di Omicron potrebbe aver contribuito ai tassi di trasmissione estremamente elevati nei paesi con alti tassi di vaccinazione o immunità naturale. 

Recenti studi hanno indagato la capacità dei sieri indotti da vaccino e indotti da infezioni di neutralizzare i nuovi sotto-lignaggi BA.2.12.1, BA.4 e BA.5 di SARS-CoV-2 Omicron rispetto a BA.1 e BA.2. (5,6). Dai risultati è emerso che il siero di individui a tripla vaccinazione (Pfizer, AstraZeneca o CoronaVac) e di soggetti vaccinati che hanno manifestato un'infezione rivoluzionaria con BA.1 hanno una ridotta capacità di neutralizzare BA.4/5 e BA.2.12.1 rispetto a BA. 1/2 come risultato delle mutazioni L452R e F486V (BA.4/5) e L452Q (BA.2.12.1) nel dominio di legame del recettore (RBD) (6). Risultati simili sono stati riportati per la maggior parte degli anticorpi monoclonali disponibili in commercio in termini di ulteriore ridotta attività di neutralizzazione contro i nuovi sotto-lignaggi Omicron (5). 

Omicron - La situazione in Italia

Dall’indagine rapida condotta il 6 giugno 2022 dall’Istituto Superiore di Sanità e dal Ministero della Salute, la variante Omicron risultava virtualmente l’unica variante di SARS-CoV-2 circolante nel nostro Paese. I dati aggiornati al 14 luglio 2022 hanno confermato che la variante Omicron BA.1 è ormai al di sotto dell’1% del totale delle varianti Omicron identificate in Italia. La variante BA.2 rappresenta il 63% tra le varianti Omicron rispetto ad una prevalenza registrata nell’indagine precedente pari al 93,8%. A fronte di questa diminuzione di BA.2, si osserva un aumento del numero di sequenze attribuibili al sotto lignaggio BA.2.12.1 (62 vs 4 dell’indagine precedente) e, per quanto riguarda BA.4, e in particolare di BA.5, prevalenze pari a 11,4% e 23,1%, rispettivamente. Nell’indagine precedente le prevalenze stimate a livello nazionale per BA.4 e BA.5 erano pari a 0,47% e 0,41% rispettivamente (7).

Il report dell’Istituto Superiore di Sanità (7) conferma l’efficacia del vaccino nel periodo di prevalenza Omicron (a partire dal 3 gennaio 2022) nel prevenire la diagnosi di infezione da SARS-CoV-2. In particolare è: pari al 37% entro 90 giorni dal completamento del ciclo vaccinale, 28% tra i 91 e 120 giorni, e 45% oltre 120 giorni dal completamento del ciclo vaccinale; o pari al 50% nei soggetti vaccinati con dose aggiuntiva/booster Nel prevenire casi di malattia severa è: pari a 67% nei vaccinati con ciclo completo da meno di 90 giorni, 68% nei vaccinati con ciclo completo da 91 e 120 giorni, e 70% nei vaccinati che hanno completato il ciclo vaccinale da oltre 120 giorni; o pari al 86% nei soggetti vaccinati con dose aggiuntiva/booster (7). Attualmente, non c’è evidenza che le infezioni causate da BA.4 e BA.5 siano associate ad una aumentata gravità delle manifestazioni cliniche rispetto a quelle causate da BA.1 e BA.2. La determina AIFA del 11 luglio 2022 apre alla seconda dose di richiamo (second booster) a tutte le persone di età ≥ 60 anni, oltre i soggetti fragili di età ≥ 12 anni, con vaccino a mRNA ai dosaggi autorizzati, purché sia trascorso un intervallo minimo di almeno 120 giorni dalla prima dose di richiamo o dall’ultima infezione successiva al richiamo (data del test diagnostico positivo).