Avanza la sperimentazione di un nuovo farmaco per il glioblastoma

Trotabresib è un nuovo inibitore delle proteine contenenti bromodomini e domini extra-terminali (BET), proteine che regolano l’espressione di geni chiave per l’oncogenesi, l’apoptosi e il ciclo cellulare. Diversi tumori esprimono alti livelli di proteine BET, incluso il glioblastoma, il più aggressivo dei tumori cerebrali. Da più di un decennio a questa parte la terapia standard utilizzata per il trattamento del glioblastoma di nuova diagnosi consiste nella resezione chirurgica, a cui segue il trattamento concomitante con RT e TMZ e infine il trattamento adiuvante con TMZ. Studi preclinici condotti su xenotrapianti di glioblastoma hanno dimostrato che trotabresib amplifica gli effetti antiproliferativi del TMZ, stimolando quindi l’avvio della sperimentazione della combinazione dell’inibitore di BET, in grado di attraversare la barriera ematoencefalica, e del farmaco alchilante nel glioblastoma.

Allo studio, sponsorizzato da Celgene, hanno contribuito alcuni ricercatori dell’Istituto Clinico Humanitas di Rozzano e dell’Ospedale San Raffaele di Milano. Sono stati arruolati 32 pazienti con glioblastoma di grado IV di nuova diagnosi sottoposti a resezione chirurgica totale o parziale, 18 selezionati per la sperimentazione nel setting adiuvante e 14 per quella nel setting concomitante. Sono state testate dosi scalari di trotabresib per valutare la sicurezza e la tollerabilità del farmaco e individuare la dose da utilizzare negli studi successivi.

I risultati ottenuti, appena pubblicati sulla rivista Neuro-Oncology Advances, mostrano che trotabresib è ben tollerato in entrambi i setting. La maggior parte degli aventi avversi legati al trattamento, i più comuni dei quali erano la trombocitopenia e i disturbi gastrointestinali, erano lievi o moderati. La farmacocinetica e la farmacodinamica del farmaco sperimentale in associazione a TMZ o TMZ+RT erano sovrapponibili a quelle note per trotabresib in monoterapia. All’ultimo follow-up (33-34 settimane), 5 pazienti (28%) in cui trotabresib era studiato nel setting adiuvante e 6 pazienti (43%) assegnati alla sperimentazione nel setting concomitante erano ancora in trattamento, inclusi un paziente con risposta parziale (setting concomitante, 51 settimane di follow-up) e un paziente con risposta completa (setting adiuvante, 79 settimane di follow-up). Al momento della stesura del manoscritto i dati di sopravvivenza non erano ancora maturi per l’analisi.

Sulla base dei risultati ottenuti è stato avviato uno studio randomizzato di fase 2 che prevede di arruolare oltre 150 pazienti per testare l’efficacia del trattamento con trotabresib concomitante a TMZ e RT, seguito da trotabresib più TMZ a scopo adiuvante e infine dalla terapia di mantenimento con il solo trotabresib in confronto allo standard di cura.