ASH 2022 – La scienza alla base del primo trattamento CAR-T per la leucemia acuta a cellule T

  • Univadis
  • Conference Report
L'accesso ai contenuti di questo sito è riservato agli operatori del settore sanitario italiano L'accesso ai contenuti di questo sito è riservato agli operatori del settore sanitario italiano

Messaggi principali

  • Per la prima volta, a un paziente affetto da leucemia a cellule T recidivante sono state somministrate cellule T sottoposte alla modificazione di una singola base di DNA (base-editing), in quello che è il primo uso di questo tipo al mondo della terapia con cellule T con recettore chimerico dell’antigene (chimeric antigen receptor T-cell, CAR-T).
  • L’approccio di base-editing utilizzato previene il danneggiamento del DNA che si verifica con altre metodologie di editing genetico.

Una paziente affetta da leucemia a cellule T recidivante è stata trattata con successo con una terapia CAR-T.

La paziente, la tredicenne Alyssa di Leicester (Regno Unito), ha ricevuto una diagnosi di leucemia linfoblastica acuta a cellule T (LLA-T) nel 2021. È stata trattata con tutte le terapie convenzionali attualmente disponibili, incluse chemioterapia e trapianto di midollo osseo, ma senza successo.

È stata la prima paziente ad essere arruolata nella sperimentazione clinica TvT e nel maggio 2022 è stata ricoverata nell’Unità trapianti di midollo osseo (Bone Marrow Transplant, BMT) del Great Ormond Street Hospital (GOSH, Londra), per ricevere cellule T CAR di un donatore volontario sano modificate utilizzando una nuova tecnologia di base-editing sviluppata da un team di ricercatori dell’University College London (UCL) guidata da Waseem Qasim (UCL Great Ormond Street Institute of Child Health). Le cellule sono state quindi dotate di un recettore chimerico dell’antigene (CAR) per consentire loro di uccidere le cellule T maligne.

Dopo 28 giorni la paziente era in remissione e ha ricevuto un secondo trapianto di midollo osseo per ripristinare il sistema immunitario. Ora, sei mesi dopo il trapianto, sta bene ed è a casa con la sua famiglia.

I ricercatori hanno presentato i dati al congresso annuale dell’American Society of Haematology a New Orleans, Stati Uniti.

L’uso di cellule T con genoma modificato (cellule T CAR) per trattare la leucemia a cellule B è stato implementato per la prima volta dallo stesso team del GOSH e dell’University College London Great Ormond Street Institute of Child Health (UCL GOS ICH) nel 2015; recentemente il team ha presentato dati di sperimentazioni su bambini utilizzando tecniche CRISPR/Cas9.

Finora è risultato difficile trattare altri tipi di leucemia, perché le cellule T ingegnerizzate finiscono per attaccarsi a vicenda durante il processo di produzione in laboratorio.  Per ottenere banche di cellule T CAR anti-cellule T “universali” per questo studio sono stati necessari molteplici editing del DNA aggiuntivi.

Per creare queste cellule, cellule T di un donatore sano sono state ingegnerizzate mediante quattro modificazioni distinte.

  1. Rimozione dei recettori esistenti in modo che le cellule T di un donatore potessero essere conservate e utilizzate senza necessità di controllarne la compatibilità, rendendole “universali”.
  2. Rimozione del marcatore delle cellule T CD7 per evitare l'autoeliminazione delle cellule T stesse.
  3. Rimozione di CD52 per rendere le cellule modificate “invisibili” ad alcuni trattamenti chemioterapici.
  4. Aggiunta di un recettore chimerico dell’antigene (CAR) che riconosce il recettore delle cellule T CD7 sulle cellule T leucemiche.  Le cellule diventano “armate” contro CD7 e riconoscono e combattono la leucemia a cellule T.

Queste modifiche sono state ottenute mediante la tecnologia di base-editing, ad esempio modificando specifiche basi nucleotidiche nel gene per CD7 da una citosina a una timina per creare un “codone di arresto” che impedisce ai meccanismi cellulari di leggere le istruzioni complete interrompendo la produzione di CD7.

Le cellule T CAR modificate riconoscono le cellule T nell’organismo del paziente, comprese le cellule T leucemiche. Se il trattamento ha successo, il paziente riceve un trapianto di midollo osseo per ripristinare il sistema immunitario deficitario. 

Rispetto ad altre tecniche di editing come TALENS o CRISPR/Cas9, il nuovo approccio di base-editing non provoca rotture del DNA, consentendo un numero maggiore di modifiche con meno rischi di effetti indesiderati sui cromosomi. La tecnica è inoltre studiata per cercare di correggere le modificazioni dannose nel codice del DNA presenti in varie patologie ereditarie.