Antibioticoterapia per il trattamento della polmonite acquisita in comunita' nei neonati e bambini


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Antibioticoterapia per il trattamento della polmonite acquisita in comunita' nei neonati e bambini - revisione delle evidenze dal WHO

A cura della Dott.ssa Carmen Ferrajolo

La polmonite acquisita in comunità — community acquired pneumonia (CAP) – è responsabile del 15% dei decessi nei bambini di età inferiore a 5 anni ed è la più importante malattia infettiva causa di morte nei bambini nel mondo. L’infezione da pneumococco è responsabile dell’11% di tutte le morti pediatriche. Ogni anno circa un bambino ogni 500 di età inferiore a 5 anni è ricoverato in ospedale per CAP. Tuttavia, solo il 54% dei bambini sintomatici si sottopone a cure ospedaliere. La polmonite è una malattia endemica a livello mondiale ma maggiormente prevalente nell’Asia meridionale e nell’Africa subsahariana.

Gli studi eziologici sulla CAP nei bambini sono resi complicati dallo scarso rendimento dell’emocoltura e dell’esame colturale dell’espettorato, dalla scarsa frequenza di controlli tramite le tecniche di lavaggio broncoalveolare o di aspirazione polmonare, oltre che dalla stagionalità della malattia e dalla presenza concomitante di infezione virale.

I principali patogeni responsabili della CAP sono: Streptococcus pneumoniae, frequentemente identificato nel carriage asintomatico rinofaringeo, pertanto facilmente trasmissibile soprattutto negli asili-nido, a cui si attribuiscono circa un terzo delle polmoniti conclamate radiograficamente nei bambini di età inferiore a 2 anni; Haemophilus influenzae tipo b (Hib), la cui pericolosità varia tra regioni e a seconda alla copertura vaccinale; Mycoplasma pneumoniae, atipico per differente decorso, referto radiografico e trattamento; Staphylococcus aureus, meno comune ma più pericoloso, soprattutto se successivo ad un’influenza. Un terzo di casi di CAP è rappresentato da infezione mista di batteri e virus, tra i quali il virus respiratorio sinciziale, della parainfluenza e dell’influenza.

Linee guida attuali dell’OMS

Nel 2014 è stata pubblicata la versione aggiornata delle linee guida dell’OMS sulla classificazione e il trattamento della polmonite nei bambini al fine di semplificare la gestione della malattia nel setting domiciliare, ridurre il numero di ricoveri ospedalieri e migliorare la prognosi. In termini di gravità, la polmonite è stata riclassificata come: ‘molto grave’ in presenza di tosse e difficoltà respiratoria qualora sussistano anche altri sintomi tra cianosi, difficoltà ad alimentarsi, vomito, convulsioni, letargia, alterazioni dello stato di coscienza e grave distress respiratorio; ‘grave’ in presenza, oltre a tosse e difficoltà respiratoria, di almeno uno dei seguenti sintomi, rientramenti del torace, congestione nasale, russare, e senza segni di polmonite molto grave, soprattutto nella primissima infanzia (età inferiore a 2 mesi); ‘non grave’ quando tosse e difficoltà respiratoria sono accompagnati solo da tachipnea (frequenza respiratoria superiore a 50 atti al minuto nei bambini di età compresa tra 2 e 11 mesi, e a 40 atti in quelli più grandi, tra 1 e 3 anni), dopo esclusione di segni tipici della polmonite grave e molto grave, soprattutto tra i bambini di almeno 2 mesi. Relativamente al trattamento, le linee guida raccomandano terapia domiciliare con amoxicillina per uso orale in caso di polmonite con tachipnea o rientramenti del torace, e terapia ospedaliera con antibiotici per via iniettiva in caso di polmonite grave.

È stata condotta una revisione sistematica delle evidenze più recenti sull’uso empirico di antibiotici nel trattamento della polmonite acquisita in comunità nei neonati e nei bambini, con focus sugli studi pubblicati dopo l’aggiornamento delle linee guida dell’OMS (2014).

Dalla ricerca eseguita su MEDLINE, Cochrane Database for Systematic Reviews e ClinicalTrials.gov, sono stati selezionati gli studi clinici, controllati o meno, e le revisioni, sistematiche e no, pubblicati nel periodo Gennaio 2013-Novembre 2016, condotti sui bambini (di età 0-18 anni) con CAP.

Studi clinici on going

Di seguito sono descritti brevemente dieci studi clinici registrati su ClinicalTrials.gov e ancora in corso al momento dell’estrazione dei dati.

  • Studio di farmacocinetica (NCT02775968), iniziato nell’Agosto 2016 (data di termine prevista: Ottobre 2022) su una popolazione di 750 bambini cinesi ricoverati al Beijing Children’s Hospital con l’obiettivo di valutare effectiveness e sicurezza del trattamento con cefalosporine e macrolidi nel trattamento della CAP;
  • Studio multicentrico di fase 2/3, randomizzato, in aperto, con controllo attivo, (NCT02605122) sull’efficacia e la sicurezza della solitromicina vs. terapie standard in una popolazione di 400 bambini e adolescenti, iniziato nel Marzo 2016 (termine previsto: Gennaio 2018);
  • Studio canadese randomizzato, in doppio cieco, di non-inferiorità (NCT02380352), iniziato nel Marzo 2016 (termine previsto: Maggio 2018), sul confronto della durata di trattamento (5 vs. 10 giorni) di amoxicillina ad alte dosi (90mg/Kg/day in tre dosi giornaliere) in una popolazione di 270 bambini, precedentemente sani, con una CAP lieve;
  • Studio multicentrico, randomizzato, in doppio-cieco, controllato con placebo, di superiorità, sponsorizzato dal National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NCT02891915), iniziato nell’Ottobre 2016 (data di termine prevista: Marzo 2019), condotto su 400 bambini di età 6-71 mesi con CAP, precedentemente sottoposti a cure domiciliari, ambulatoriali o di pronto soccorso, con l’obiettivo di valutare l’efficacia della terapia a breve durata (5 giorni) rispetto a quella standard (di 10 giorni) con antibiotici beta-lattamici;
  • Studio clinico (NCT02258763) condotto, a partire da Novembre 2014 (data prevista di fine studio: Dicembre 2018), su 300 bambini malesi ospedalizzati per polmonite con lo scopo di valutare l’efficacia della antibioticoterapia prolungata (10 giorni) rispetto a quella di breve durata (3 giorni + 7 giorni con placebo) a base di amoxicillina-clavulanato alla dose di 22,5 mg/kg due volte al giorno sul miglioramento degli esiti clinici della malattia;
  • due studi clinici condotti in Malawi sull’efficacia dell’amoxicillina nella polmonite: uno, controllato verso placebo, sponsorizzato da Save the Children (NCT02760420), iniziato nel Giugno 2016 (data di fine prevista: Settembre 2018), condotto su bambini con polmonite associata a
  • tachipnea trattati per 3 giorni con amoxicillina alle seguenti dosi giornaliere (in due somministrazioni) a seconda dell’età: 500 mg per bambini di età inferiore ad un anno, 1000 mg per bambini tra 1 e 3 anni, 1500 mg per bambini di età 3-5 anni; l’altro (NCT02678195), condotto nello stesso setting a partire da Marzo 2016 (data di fine prevista: Agosto 2018), sul confronto tra il trattamento a breve durata (3 giorni) verso quello a lunga durata (5 giorni) a base di amoxicillina nella polmonite in presenza di rientramenti del torace;
  • studio condotto in Nigeria (NCT02878031) a partire da Ottobre 2016 (data di fine prevista: Luglio 2017) su 208 bambini di età compresa tra 2 e 59 mesi con polmonite associata a rientramenti del torace con lo scopo di valutare se lavoratori sani in comunità siano in grado di gestire questi bambini in maniera corretta e appropriata e riconoscere segni e sintomi pericolosi;
  • studio asiatico in doppio cieco (NCT02372461) condotto a partire da Novembre 2014 (data di fine studio prevista: Luglio 2017) dall’Università Aga Khan, in Karachi, con l’obiettivo di confrontare il trattamento con amoxicillina vs. nessun trattamento in un setting di 2500 bambini con CAP che vivono nelle baraccopoli;
  • studio clinico multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, placebo controllato, di non inferiorità (ISRCTN76888927), condotto negli UK a partire da Marzo 2016 con l’obiettivo di valutare l’efficacia, la sicurezza e l’impatto dell’antibiotico-resistenza su trattamenti a base di amoxicillina a diversi dosaggi e durata nei bambini tra 1 e 5 anni di età con CAP giunti in Pronto Soccorso e sottoposti quindi al trattamento. Sono stati confrontati diversi bracci di trattamento: durata breve e dosi basse (3 giorni, 35-50 mg/kg/die), durata lunga e dosi basse (7 giorni, 35-50 mg/kg/die), durata breve e dosi alte (3 giorni, 70-90 mg/kg/die), durata lunga e dosi alte (7 giorni, 70-90 mg/kg/die).

Nuovi antibiotici

Diversi studi hanno valutato l’efficacia di ceftarolina fosamil, cefalosporina ad ampio spettro con attività contro numerosi batteri, tra cui S. pneumoniae e S aureus. L’efficacia clinica di questa cefalosporina usata per via parenterale è risultata simile a quella di ceftraixone (ev) in uno studio clinico di fase 2/3 (NCT01530763) condotto su 160 bambini ospedalizzati con CAP (risultati dell’analisi intention-to-treat sul tasso di alta guarigione: 94/107 trattati con ceftarolina vs. 32/36 trattati con ceftriaxone). Similmente, la tollerabilità e i tassi di risposta clinica sono risultati sovrapponibili in uno studio di fase 4 (NCT01669980) tra ceftarolina e l’associazione ceftriaxone+vancomicina in pazienti di età compresa tra 2 mesi e 17 anni ospedalizzati con CAP complicata.

Nuovi interventi

Il Piano d’azione globale integrato per la prevenzione e il controllo di polmonite e diarrea (WHO Integrated Global Action Plan for the Prevention and Control of Pneumonia and Diarrhoea) ha valutato la possibilità di nuovi interventi complementari alla terapia antibiotica per gestire la CAP, specialmente in paesi sottosviluppati e in via di sviluppo., tra cui la riduzione dell’inquinamento dell’atmosfera domestica, la vaccinazione per pneumococco (PCV), Haemophilus influenzae tipo b e pertosse, l’ossigenoterapia quando disponibile. Alcuni interventi sono stati indentificati come protettivi (promozione e supporto alla nutrizione), altri come preventivi (vaccinazione per il morbillo, prevenzione dell’HIV, e lavarsi le mani con il sapone), altri ancora come trattamenti (migliorare il comportamento del personale per la diagnosi e il referto, migliorare la gestione della malattia nella comunità e ai diversi livelli del sistema sanitario).

Nuovi dati di efficacia

  • Amoxicillina non è inferiore a benzilpenicillina nel trattamento della polmonite grave.

Da un trial clinico, multicentrico, in aperto, randomizzato, controllato, di non inferiorità condotto dal KEMRI (Wellcome Trust Collaborative Research Programme) (NCT01399723) su 527 bambini di età compresa tra 2 e 59 mesi ricoverati in sei ospedali keniani per valutare gli esiti clinici della polmonite grave trattata con amoxicillina rispetto alla terapia standard a base di benzilpenicillina, è emerso che il trattamento era inefficace nel 7,7% dei bambini trattati con amoxicillina (20/260) e nell’ 8,0% di quelli trattati con benzilpenicillina (21/261).

  • Le cure domiciliari con amoxicillina sembrano dare esiti equivalenti a quelle ospedaliere ed essere meno costose nel trattamento della polmonite in presenza di rientramenti del torace.

Come dimostrato da un trial multicentrico, IndiaCLEN, in aperto, randomizzato (NCT01386840), condotto su bambini di età tra 3 e 59 mesi con polmonite grave, che ha valutato il fallimento terapeutico del trattamento con amoxicillina di 7 giorni quando viene effettuato interamente nel setting domiciliare (554 pazienti) e quando viene effettuato per i primi due giorni durante il ricovero ospedaliero e per gli altri cinque a casa (564 pazienti), ha evidenziato che il trattamento aveva più probabilità di fallire nel gruppo inizialmente ospedalizzato che in quello a casa, che i tassi di mortalità erano sovrapponibili tra entrambi i gruppi (RD 0.0%, 95% CI −0.5 to 0.5) e che i costi in media erano inferiori per le cure domiciliari che ospedaliere (399 rupie indiana per le cure domiciliari vs. 602 rupie indiane per le cure ospedaliere, P

  • Nel setting ambulatoriale, è raccomandato l’uso di amoxicillina rispetto a cotrimossazolo come antibiotico di prima scelta, e amoxicillina-clavulanato e cefpodoxima come seconda scelta, per il trattamento della CAP, e l’uso di amoxicillina per il trattamento della polmonite grave senza ipossiemia, al pari dell’uso parenterale di penicilline;
  • L’associazione penicillina/ampicillina+gentamicina è più efficace del cloramfenicolo nel trattamento della polmonite grave e molto grave in bambini ospedalizzati. In alternativa, si raccomanda amoxicillina-clavulanato e cefuroxima.

Queste raccomandazioni per i paesi con un alto tasso di mortalità da polmonite in bambini senza altre patologie sottostanti e dove non sono disponibili test al ‘point-of-care’ che permettono di identificare rapidamente l’agente patogeno della polmonite, sono state generate da una revisione Cochrane di 29 trial che hanno arruolato in totale 14.188 bambini con CAP e confrontato differenti antibiotici. L’uso di amoxicillina ha mostrato risultati simili all’uso di cotrimossazolo in termini di tasso di fallimento terapeutico (OR 1,18; IC 95%: 0,91-1,51) e di tasso di guarigione (OR 1,03; IC 95% 0,56-1,89) nella terapia ambulatoriale della CAP non grave. Risultati sovrapponibili sono emersi anche nei bambini con polmonite severa senza ipossiemia, tra l’uso orale di antibiotici, quali amoxicillina e cotrimossazolo, e l’uso parenterale di penicillina sul tasso di fallimento (OR 0,84; IC 95% 0,56-1,24), tasso di ospedalizzazione (OR 1,13; IC 95% 0,38-3,34) e tasso di recidiva (OR 1,28; IC 95% 0,34-4,82). In bambini ospedalizzati con CAP molto grave, la mortalità era più alta in seguito al trattamento con cloramfenicolo che con penicillina/ampicillina+gentamicina (OR 1,25;  IC 95% 0,76-2,07).

  • La terapia con amoxicillina di 3 giorni comporta gli stessi benefici di una terapia di 5 giorni in bambini tra i 2 e i 59 mesi con polmonite non severa.

Questo risultato, in aggiunta a quelli della revisione sopracitata, è emerso da una metanalisi di 22 trial clinici condotti in paesi in via di sviluppo o sottosviluppati che hanno arruolato 20.593 bambini per determinare l’antibiotico, il dosaggio, la via di somministrazione e la durata del trattamento da preferire nella gestione della CAP di qualsiasi gravità.

  • Le criticità sull’uso dei macrolidi nel trattamento della polmonite causata da M. pneumoniae non trovano tuttora delle risposte a supporto della loro efficacia contro tale patogeno.

L’evidenza di una riduzione della durata della febbre a seguito dell’uso di macrolidi in bambini con infezioni delle basse vie respiratorie acquisite in comunità deriva da una metanalisi di 17 studi clinici di scarsa qualità metodologica. Una seconda metanalisi di 5 studi clinici randomizzati e controllati mostra risultati non significativi a favore dell’uso di macrolidi, tetracicline e chinolonici. Sono necessari, pertanto, ulteriori studi che considerino potenziali fattori di confondimento, quali la possibilità di infezioni miste, la tempistica di intervento rispetto alla comparsa dei sintomi e le modalità di identificazione dell’agente patogeno.

Le linee guida aggiornate sul trattamento della polmonite acquisita in comunità nei bambini ‘Revised WHO Classification and Treatment of Childhood Pneumonia at Health Facilities’ pubblicate nel 2014 sono ancora attuali in termini di scelta dell’antibiotico, durata e dosaggi raccomandati, considerato che sono state confermate dalle revisioni sistematiche più recenti e non sono state messe in discussione da alcun trial clinico.

Tuttavia, sono stati indentificati dei punti di criticità che devono essere ulteriormente chiariti:

  1. La dose ottimale raccomandata di amoxicillina è ancora da definire;
  2. Non è chiaro se amoxicillina o altri antibiotici a largo spettro sono comunemente usati nel trattamento della CAP nei diversi paesi dell’OMS;
  3. Mancano evidenze a livello mondiale provenienti da pragmatic trial sul confronto diretto dell’effectiveness tra amoxicillina, cefalosporine per uso orale e macrolidi nel setting ambulatoriale;
  4. Mancano evidenze sul regime antibiotico ottimale per trattare i bambini ricoverati per polmonite grave o molto grave così come per quelli che già erano ospedalizzati con polmonite.

Conflitto di interesse: Gli autori hanno dichiarato di non avere alcun conflitto di interesse. Lo studio è stato finanziato dal ‘Department of Maternal, Newborn, Child and Adolescent Health, World Health Organization’.

Parole chiave: polmonite batterica, polmonite acquisita in comunità, antibiotico-resistenza. Riferimento bibliografico

Mathura S. et al. Antibiotic use for community-acquired pneumonia in neonates and children: WHO evidence review. Paediatrics and International Child Health, 2018; 38, S1: S66–S75. https://doi.org/10.1080/20469047.2017.1409455.

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