AIOM 2021 — Immunoterapia: dibattito aperto sui biomarcatori di risposta

  • Daniela Ovadia — Agenzia Zoe
  • Conference Reports
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di Cristina Ferrario (Agenzia Zoe)

Una delle sfide maggiori della terapia con inibitori dei checkpoint immunitari (ICT) è la mancanza di biomarcatori predittivi della risposta che permettano una ottimale selezione del paziente, ma la ricerca in questo settore si sta muovendo a grandi passi. Questo il messaggio emerso nel corso della XXIII edizione del Congresso Nazionale della Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM) che ha dedicato un’intera sessione alle sfide della medicina di precisione, inclusa la ricerca dei biomarcatori di risposta all’immunoterapia.

“Abbiamo la necessità e probabilmente oggi abbiamo anche gli strumenti per mettere ordine nella medicina di precisione” afferma Rita Chiari degli Ospedali Riuniti Padova Sud di Monselice. “La medicina di precisione è una via dalla quale non possiamo più tornare indietro e che assumerà sempre più peso in futuro” le fa eco Giorgio Scagliotti dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria San Luigi Gonzaga di Orbassano (Torino).

“Una via lunga e tortuosa”, così definisce il percorso alla ricerca dei biomarcatori in immunoncologia Lorena Incorvaia, dell’Università degli Studi di Palermo, ricordando che nella pratica clinica sono tanti i dubbi e le domande ancora aperte su questo tema.

“Sebbene il numero di pazienti eleggibili per l’ICT si sia moltiplicato negli ultimi anni, la percentuale di soggetti che rispondono al trattamento si è mantenuta relativamente bassa e l’attuale response rate non supera il 15% per la maggior parte delle neoplasie” spiega.

Di fronte a questi dati appare chiara la necessità di identificare biomarcatori che aiutino a prevedere la risposta, anche perché gli strumenti oggi utilizzati a questo scopo sono sub-ottimali.

Nella maggior parte dei casi si continua a utilizzare (anche nei trial clinici) l’espressione di PD-L1, ma i dati dimostrano che non sempre un tumore PD-L1 positivo risponde alla ICT e che, di contro, non tutti i tumori PD-L1 negativi presentano assenza di risposta. Secondo un recente studio, l’espressione di PD-L1 risulta predittiva solo nel 29% circa dei casi. “Le ragioni alla base di questi risultati sono molteplici: si va dal cut off scelto che varia dall’1% al 50% all’utilizzo di metodiche diverse” dice Incorvaia che però sottolinea un altro importante limite della valutazione dell’espressione di PD-L1 attraverso immunoistochimica, ovvero l’assenza di “dinamicità”. Come precisa l’esperta, infatti, l’interazione tra sistema immunitario e cellula tumorale è estremamente dinamica e cambia nello spazio e nel tempo, quindi è possibile che una biopsia non colga la reale e completa fotografia della malattia.

Oltre a PD-L1, altri marcatori sono entrati in scena recentemente. Tra questi il Tumor Molecular Burden (TMB), considerato un buon surrogato del numero di neoantigeni, la cui utilità come biomarcatore non è stata però dimostrata in tutti i tumori.

La presenza di instabilità dei microsatelliti (MSI) e mismatch repair deficiency (MRD) è stata associata a risposta all’immunoterapia ma, a conti fatti, se si escludono i carcinomi colorettali e dell’endometrio, solo un piccolo sottogruppo di tumori presenta MSI elevata e questo rappresenta un limite all’utilizzo di tale biomarcatore nella pratica clinica

“Nella nostra ricerca possiamo anche uscire dal tumore e dal ristretto gruppo di biomarcatori identificati e passare ad analizzare il microambiente tumorale” dice Incorvaia, ricordando tra i biomarcatori legati al microambiente l’interferone gamma (che è implicato nell’espressione di PD-L1) non attualmente utilizzato a causa della complessità delle sue interazioni e di dati non conclusivi e l’infiltrato immunitario, che si associa a una risposta alle ICT. “In futuro gli immunoscore potrebbero aiutare a portare in clinica quest’ultimo biomarcatore” afferma l’esperta.

Inoltre il microbiota intestinale rappresenta un potenziale biomarcatore legato più direttamente al paziente, che però è ancora lontano dall’uso nella pratica clinica.

Si arriva infine ai marcatori “dinamici”, probabilmente il futuro in questo settore. Si tratta per esempio del ctDNA e delle forme extracellulari di PD-L1 (sia esosomiale che solubile).

“Questa carrellata di biomarcatori non è certamente esaustiva, molti altri sono in fase di studio. È però fondamentale tenere a mente che si tratta di marcatori che variano nel tempo e nello spazio e per questa ragione il loro valore predittivo rimane attualmente basso” precisa Incorvaia che poi conclude: “Penso che in futuro potrà essere particolarmente utile passare dall’utilizzo di un singolo biomarcatore all’uso combinato di diversi biomarcatori, così come si è passati dalla monoterapia con inibitori dei checkpoint immunitari alle terapie di combinazione”.