AIDS 2022 — La tecnologia a mRNA consentirà di ottenere un vaccino anti-HIV?

Sfide e prospettive (Lynn Morris, Sudafrica)

Benché scienziati di tutto il mondo ripongano le proprie speranze nella tecnologia a mRNA per un vaccino contro l’HIV, non bisogna dimenticare che, a differenza del SARS-CoV-2, che possiede un genoma relativamente stabile e che promuove lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti (neutralizing antibody, NAb) entro qualche settimana, l’HIV possiede un genoma estremamente mutabile e richiede anni per evocare risposte con anticorpi ampiamente neutralizzanti (broad NAb, bNAb). La scelta dell’immunogeno è fonte di ulteriori complicazioni, dato che la glicoproteina dell’involucro dell’HIV è un complesso fortemente glicosilato che suscita una risposta composita rispetto a quella indotta dalla proteina spike di SARS-CoV-2. Tuttavia, grazie alle sue proprietà uniche come (a) l’espressione endogena di glicoproteine dell’involucro native, (b) la stimolazione immunitaria fino a una settimana, (c) la somministrazione mediante nanoparticelle alle cellule immunitarie pertinenti, che induce pertanto risposta in termini di linfociti T helper follicolari e umorale, (d) la semplicità di sviluppo e modificazione e (e) il profilo di sicurezza eccellente, l’mRNA potrebbe non tradire le nostre aspettative. Processi paralleli e un ampio coinvolgimento dell’industria come nel caso del vaccino anti-COVID-19, consentirebbero alla ricerca di accelerare lo sviluppo di un vaccino anti-HIV.

Le sperimentazioni di IAVI/Moderna offrono speranze (Bill Schief, Stati Uniti)

Il Dott. Schief ha presentato una panoramica degli antigeni del vaccino anti-HIV in fase di sviluppo clinico, guidato da una collaborazione tra l’Iniziativa internazionale per il vaccino contro l’AIDS (International AIDS Vaccine Initiative, IAVI) e Moderna. La sperimentazione di fase 1 IAVI G001 è il primo studio nell’uomo a tentare di sviluppare un regime vaccinale multifase che offra protezione contro l’HIV stimolando diversi tipi di bNAb mirando alle cellule germinali, il cosiddetto “germline targeting”. L’immunogeno eOD-GT8 60mer più AS01_B (un forte adiuvante) è risultato sicuro e ben tollerato e, dopo 1–2 iniezioni, ha suscitato la risposta dei linfociti B desiderata (anticorpi di classe VRC01) nel 97% dei soggetti trattati. La seconda vaccinazione ha inoltre aumentato i livelli di mutazione e le affinità. Lo studio IAVI G002 avanza ulteriormente il concetto: determinerà se un’ulteriore dose dell’immunogeno codificato da mRNA (Core-g28v2 60mer) dopo GT8 codificato da mRNA induca un’ulteriore maturazione dei linfociti B. Recentemente, in Sudafrica e Ruanda è stata lanciata un’altra sperimentazione di fase 1, IAVI G003, per valutare se GT8 codificato da mRNA, valutato nello studio IAVI G002 nella popolazione statunitense, ottenga risposte simili nella popolazione africana.

Alla domanda se esiste un piano B, il Dott. Schief si è dichiarato ottimista, in quanto l’mRNA è una tecnologia non statica; leggere modificazioni delle formule dell’mRNA potrebbero portare a risposte persino migliori in futuro.

Studio dei trimeri nativi (Sharon Riddler, Stati Uniti)

La Dott.ssa Riddler ha illustrato il disegno dello studio multicentrico di fase 1 HVTN 302, attualmente in corso per valutare se i vaccini anti-HIV a trimero di mRNA BG505 MD39.3, BG505 MD39.3 gp151 e BG505 MD39.3 gp151 CD4KO, in forma solubile o legata a membrana, siano sicuri e ben tollerati in soggetti senza infezione da HIV e stimolino la produzione di NAb autologhi. Un totale di 108 partecipanti adulti sani, assegnati a 6 gruppi di 18 partecipanti ciascuno, riceverà 100 o 250 mcg di uno dei 3 vaccini; i primi 12 partecipanti in ciascun gruppo saranno valutati per la sicurezza 2 settimane dopo la prima vaccinazione. Il piano di incremento graduale della dose prevede quindi l’arruolamento in gruppi ad alto dosaggio una volta soddisfatti i criteri di sicurezza in gruppi a basso dosaggio. Sebbene i risultati dell’analisi primaria siano attesi all’inizio del 2023, i dati preliminari sull’immunogenicità potrebbero essere disponibili prima.

Il successo ottenuto contro la COVID-19 è fonte di ispirazione (Georgia Tomaras, Stati Uniti)

La Dott.ssa Tomaras ha esordito discutendo le strategie generali che guidano lo sviluppo del vaccino contro l’HIV-1: induzione di cellule T CD8⁺ che uccidono le cellule infettate dall’HIV-1, anticorpi non-NAb che proteggono contro la trasmissione dell’HIV-1 e bNAb. Nonostante l’induzione di bNAb, data la loro comprovata correlazione inversa con il rischio di HIV, sia l’obiettivo finale, non è stata ancora ottenuta con la vaccinazione e viene raramente suscitata nell’infezione. Al contrario, l’infezione da SARS-CoV-2 e la vaccinazione possono promuovere facilmente la produzione di NAb efficaci. Gli studi in corso sul vaccino a mRNA per l’HIV tentano di incrementare la potenza e l’ampiezza di azione dei NAb al fine di mediare innanzitutto la neutralizzazione autologa, seguita da quella eterologa, e aumentare al massimo la specificità per gli epitopi bersaglio, riducendo al minimo quella fuori bersaglio.

Ha quindi ribadito le altre notevoli differenze già discusse dalla Dott.ssa Morris: la marcata maggiore diversità e complessità degli epitopi dell’HIV-1 rispetto al SARS-CoV-2. Al di là di queste differenze, quanto appreso nelle sperimentazioni sull’efficacia del vaccino candidato per l’HIV che hanno avuto successo è stato applicato per progredire lo sviluppo del vaccino anti-SARS-CoV-2, consentendone infine la distribuzione entro un anno. Le sperimentazioni cliniche future potrebbero ottenere risultati gratificanti per l’HIV.