ADT per il tumore prostatico: preoccupa che le iniezioni vengano spesso somministrate in ritardo

  • Crawford ED & al.
  • J Urol
  • 01/04/2020

  • Univadis Clinical Summaries
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L’obiettivo della terapia di deprivazione androgenica (androgen deprivation therapy, ADT) negli uomini con tumore prostatico è mantenere livelli molto bassi di testosterone (T), affinché l’ormone non promuova la crescita del tumore. Tuttavia, una nuova analisi indica che i farmaci comunemente utilizzati per raggiungere tale obiettivo vengono somministrati in ritardo rispetto al regime raccomandato di 28 giorni e che questa assunzione in ritardo risulta associata a una soppressione non efficace del testosterone.

“L’evidenza suggerisce che ottenere e mantenere livelli di T tumore prostatico in stadio avanzato”, sottolineano l’autore principale David Crawford, MD, Professore di urologia, Università della California, San Diego, e colleghi.

Hanno esaminato gli schemi di somministrazione adottati per gli agonisti dell’ormone di rilascio dell’ormone luteinizzante (luteinizing hormone-releasing hormone, LHRH) e hanno scoperto che vengono spesso (84%) somministrati in ritardo rispetto allo schema raccomandato, ovvero ogni 28 giorni. Quasi la metà dei valori di testosterone somministrato in ritardo alla fine del mese prolungato è risultata superiore a 20 ng/dl e il livello medio di testosterone era quasi il doppio rispetto al livello di castrazione, riferiscono.

“Tenendo conto dei presunti benefici clinici del mantenimento di una soppressione efficace del T durante l’ADT, i medici devono somministrare trattamenti che rispettino le istruzioni posologiche approvate, monitorare i livelli di T e valutare la prescrizione di trattamenti con efficacia comprovata nell’intervallo di somministrazione al fine di mantenere il T al di sotto dei livelli di castrazione”, sottolineano.

L’analisi è stata pubblicata nel Journal of Urology ed è stata presentata durante il congresso annuale 2020 dell’American Urological Association (AUA).

Lo studio è stato condotto prima dell’attuale pandemia, che ha reso necessaria la cancellazione del congresso 2020 dal vivo dell’AUA. Ora, nell’era della COVID-19, l’intervallo tra quando è programmata l’iniezione successiva dei pazienti e quando viene effettivamente ricevuta potrebbe essere persino più lungo. Il Dott. Crawford dice di aver recentemente incontrato un paziente che ha atteso 3 mesi prima di ottenere la sua iniezione “mensile” successiva.

Ciclo di iniezioni di 28 giorni

Per la revisione, il Dott. Crawford e colleghi hanno esaminato le cartelle cliniche elettroniche (electronic health records, EHR) e le richieste di risarcimento associate presentate alle assicurazioni per un totale di 85.030 iniezioni, allo scopo di valutare la frequenza della somministrazione in ritardo.

Quando sono state condotte le sperimentazioni di registrazione cardine per gli agonisti dell’LHRH, è stata definita un’iniezione di una formulazione di LHRH con cadenza mensile ogni 28 giorni e non ogni 30 o 31 giorni, come i mesi di calendario.

Le attuali analisi sono state eseguite utilizzando 2 definizioni di mese: un mese di 28 giorni, con somministrazione in ritardo definita come iniezioni somministrate dopo il giorno 28 e un mese “prolungato”, con somministrazione in ritardo definita come iniezioni somministrate dopo il giorno 32, per prodotti somministrati una volta al mese. Le analisi hanno inoltre esaminato i prodotti che vengono somministrati una volta ogni 3 mesi, una volta ogni 4 mesi e una volta ogni 6 mesi.

Il team ha anche esaminato con quale frequenza il testosterone ha superato il livello di castrazione di 20 ng/dl, nonché i livelli medi di T e la frequenza delle analisi del T e dell’antigene prostatico specifico (prostate specific antigen, PSA) eseguite dai medici prima della somministrazione dell’iniezione.

I risultati indicano che erano in ritardo l’84% degli schemi con intervallo di somministrazione di 28 giorni e il 27% di quelli con somministrazioni della dose con mese prolungato.

Inoltre, “quando la somministrazione dell’agonista dell’LHRH era in ritardo, sia la percentuale di analisi del T con valori >20 ng/dl sia la concentrazione media di T sono risultate maggiori rispetto alla somministrazione in anticipo o puntuale”, hanno sottolineato il Dott. Crawford e colleghi.

Ad esempio, il 43% dei valori del T ha superato i 20 ng/dl quando le iniezioni erano somministrate in ritardo, rispetto a solo il 21% dei valori del T nei casi in cui le iniezioni venivano somministrate in anticipo o puntualmente.

Inoltre, i valori medi del T erano pari a 21 ng/dl nei casi in cui le iniezioni venivano somministrate in anticipo o puntualmente, ma aumentavano fino a una media di 79 ng/dl quando le iniezioni erano in ritardo.

Il team ha inoltre rilevato che vi sono molte meno probabilità che i medici misurino i livelli di T rispetto ai livelli di PSA al momento della somministrazione delle iniezioni. I livelli di T sono stati misurati solo il 13% delle volte, mentre i livelli di PSA sono stati misurati l’83% delle volte durante la somministrazione delle iniezioni di LHRH.

“Tutti i fogli illustrativi prescrivono ai medici di misurare periodicamente il T quando gli uomini assumono questi farmaci, ma nella maggior parte dei casi gli urologi non lo fanno. Sono più interessati al PSA, perché è l’informazione che il paziente vuole conoscere”, ha commentato il Dott. Crawford in un’intervista con Medscape Medical News.  

Il ragionamento è che “fino a quando i livelli di PSA sono buoni, lo è anche tutto il resto”, ha aggiunto.

Questo, tuttavia, non è necessariamente vero.

Come spiegano il Dott. Crawford e colleghi, livelli di PSA in aumento possono indicare la progressione della malattia a tumore prostatico resistente alla castrazione, ma possono anche riflettere semplicemente un ritardo della somministrazione dell’ADT o altri problemi tecnici, come una dose non appropriata per il peso corporeo del paziente.

Grazie alle varie nuove terapie ora disponibili per il tumore prostatico resistente alla castrazione, è importante che i medici si assicurino che i livelli di T rimangano al di sotto dei livelli di castrazione, in modo da evitare una possibile diagnosi errata di malattia resistente alla castrazione, poiché i successivi cambiamenti nella gestione della malattia potrebbero essere completamente inappropriati.

Un problema più grave, suggerisce il Dott. Crawford, è che ogni volta che un paziente riceve un’iniezione di un agonista dell’LHRH, aumentano (flare) non solo i livelli di T, ma anche quelli di PSA.

Il Dott. Crawford sospetta che anche i livelli di ormone follicolo-stimolante (follicle-stimulating hormone, FSH) aumentano in risposta alle iniezioni di agonisti dell’LHRH.

“Sappiamo che la terapia ormonale è associata a molti effetti collaterali, ma il più grosso per noi al momento è quello cardiovascolare; è infatti possibile danneggiare significativamente il paziente consentendo il verificarsi di questi “mini-flare” con le iniezioni in ritardo”, ha affermato il Dott. Crawford.

Per quanto riguarda il motivo per cui gli uomini ricevono le iniezioni in ritardo rispetto agli intervalli raccomandati, il Dott. Crawford ritiene che molti urologi non prendano con la dovuta serietà i tempi di somministrazione.

“Possono inoltre esistere problemi di organizzazione nonché problemi di compliance dei pazienti”, ha riconosciuto.

L’aspetto inquietante, tuttavia, è che se un uomo si presenta nei tempi previsti per la sua iniezione successiva, “le compagnie di assicurazione possono rifiutarsi di rimborsarlo a meno che non si ripresenti il giorno 30 o 31”, ha osservato il Dott. Crawford.

Per gli uomini preoccupati per la COVID-19 e riluttanti a recarsi in ospedale per l’iniezione successiva esistono modi di erogazione dell’assistenza sanitaria che possono facilitare la somministrazione nei tempi previsti.

Ad esempio, alcune grosse cliniche urologiche stanno chiedendo ai pazienti di recarsi in ospedale in macchina, dove ricevono la propria iniezione successiva in auto, nel parcheggio dell’ospedale, ovviamente solo su appuntamento. Alcuni centri stanno provando la somministrazione a domicilio.

Un’altra soluzione al problema del ritardo della somministrazione consiste nel prescrivere formulazioni depot ad azione prolungata, in modo che siano necessarie iniezioni meno frequenti.

“È semplicemente non accettabile somministrare farmaci fuori indicazione e senza rispettare i tempi per i quali sono stati approvati, ed è quindi necessario prendere questo aspetto più seriamente”, ha ribadito il Dott. Crawford.

“Dobbiamo somministrare questi farmaci puntualmente”, ha sottolineato.

“È necessario monitorare i livelli di T, perché alcuni pazienti continueranno a manifestare valori fuori controllo anche se stanno assumendo il farmaco nei tempi previsti”, ha spiegato il Dott. Crawford, “e ora disponiamo di evidenze che indicano che quando i pazienti presentano questi fallimenti del T, questi si riflettono in un aumento dei livelli di PSA, una possibile indicazione della progressione della malattia, cosa che chiaramente non vogliamo che accada”.

Lo studio era finanziato da Tolmar. Il Dott. Crawford comunica il ricevimento di emolumenti da Tolmar e Ferring. Gli altri coautori non hanno rivelato alcun rapporto finanziario rilevante.

L’articolo è stato pubblicato originariamente su Medscape.com.