Acido folico e gravidanza: obiettivo supplementazione peri-concezionale

I difetti del tubo neurale

I difetti del tubo neurale sono causati da una mancata chiusura del tubo neurale embrionale, che si traduce in difetti del cervello, del midollo spinale e dei tessuti sovrastanti. Le forme più comuni di difetti del tubo neurale sono l'anencefalia, l'encefalocele e la spina bifida. L'anencefalia si verifica quando la porzione craniale del tubo neurale non riesce a chiudersi. I bambini affetti nascono senza parti del cervello e del cranio. L'anencefalia è limitante per la vita nella prima infanzia. 

L'encefalocele si verifica quando i difetti cranici consentono a parti del cervello e alle meningi di sporgere. La spina bifida è un gruppo di condizioni che variano in gravità e includono mielomeningocele (protrusione del midollo spinale e meningi attraverso un difetto spinale), meningocele (protrusione delle meningi attraverso un difetto spinale) e spina bifida occulta (difetto spinale senza alcuna protrusione) 

Le raccomandazioni delle linee guida

Nel 2017 Scientific Advisory Committee on Nutrition (SACN) britannico ha rivisto e aggiornato le raccomandazioni sull’impiego dell’AF (2) rese opportune da uno scenario locale con diversi elementi di attenzione tra i quali: la marcata e progressiva riduzione (dal 35% del 1999-2001 al 31% del 2011-2012) di donne che assumevano AF in fase preconcezionale; il fatto che non più del 43% di donne gravide assumevano supplementi con AF e solo il 55% delle donne britanniche programmava una gravidanza.

Sempre nel 2017 la US Preventive Services Task Force (USPSTKF) emetteva raccomandazioni per una dose minima giornaliera di 400 μg al giorno per le donne che desideravano una gravidanza e un dosaggio superiore (da 800 μg a 1 mg) per quelle ad alto rischio includendo: donne di etnia ispanica, donne che prevedono un neonato di sesso femminile, donne che hanno una storia familiare di NTD in familiari di primo o secondo grado, donne con un indice di massa corporea elevato o diabete pregestazionale non diagnosticato, donne con epilessia che assumono determinati farmaci antiepilettici (es. acido valproico e carbamazepina) e donne con basso consumo di folati alimentari. Nelle donne con precedenti gravidanze colpite da NTD o da donne con spina bifida si consigliava AF alla dose di 5 mg /die. (3)

Nuovi dati sui benefici 

Per aggiornare le raccomandazioni del 2017, USPSTKF ha considerato idonei dodici studi osservazionali, con 1.243.072 partecipanti (5). Di questi, tre studi con 990.372 partecipanti hanno riportato l'effetto dell'integrazione di acido folico sui NTD. I ricercatori hanno scoperto che uno studio di coorte ha riportato un rischio significativamente ridotto di NTD associato all'integrazione di acido folico assunto prima della gravidanza, durante la gravidanza, prima e durante la gravidanza (rischi relativi aggiustati, rispettivamente 0,54, 0,62 e 0,49) per il periodo 2006-2013, ma non dal 1999 al 2005. Non sono stati segnalati altri vantaggi significativi e nessuno degli studi ha rilevato danni significativi associati all'esposizione all'acido folico correlato alla gravidanza.

Sulla base di queste prove, l'USPSTF ha messo in discussione le seguenti raccomandazioni:

• un supplemento giornaliero contenente 0,4 a 0,8 mg di acido folico è necessario per tutte le persone che stanno pianificando o potrebbero iniziare una gravidanza (raccomandazione A). 
• l'integrazione giornaliera di acido folico è da iniziare almeno un mese prima del concepimento previsto e deve continuare per i primi due o tre mesi di gravidanza al fine di ottenere benefici.

Utilizzando un processo di riconferma, l'USPSTF conclude che, per le persone che stanno pianificando o potrebbero rimanere incinte, vi è un'elevata certezza che l'integrazione di acido folico abbia un sostanziale beneficio netto.

Questa raccomandazione: 

• si applica alle persone che stanno pianificando una gravidanza o potrebbero rimanere incinte. 
• non si applica alle persone che hanno avuto una gravidanza precedente affetta da difetti del tubo neurale o che sono ad alto rischio a causa di altri fattori (per esempio, l'uso di alcuni farmaci anticonvulsivanti o la storia familiare). 
• non si applica alle persone che assumono determinati farmaci noti per bloccare la funzione dell'acido folico (per esempio, metotrexato, carbamazepina e acido valproico).

Gravidanza, antiepilettici e acido folico ad alte dosi 

Le donne gravide con epilessia in terapia anticonvulsivante rappresentano una condizione particolare rispetto alle modalità di supplementazione con acido folico, e in questi casi spesso vengono raccomandate alte dosi di acido folico (fino a 5 mg al giorno). La pubblicazione dei risultati di uno studio su una popolazione di oltre 3 milioni di gravidanze ha identificato un aumento del rischio di cancro di 2,7 volte nei bambini di madri con epilessia a cui era stato prescritto acido folico ad alte dosi (≥1 mg al giorno) immediatamente prima o durante la gravidanza rispetto ai figli di madri con epilessia che non avevano ricevuto la prescrizione (6).

In gravidanza non ci sono studi (a oggi) che possano aiutare a determinare la dose ottimale di acido folico per le donne con epilessia. Tuttavia, i dati che mostrano un aumento del rischio di cancro nei bambini di madri con epilessia che assumono farmaci anticonvulsivanti e sono esposti ad alte dosi di acido folico indicano che potrebbe esserci un limite al di sopra del quale i rischi superano i benefici. In questi casi è ipotizzabile impiegare un dosaggio massimo inferiore al dosaggio raccomandato (da 4 a 5 mg di acido folico al giorno come è riportato da alcune linee guida) ma questo dovrà essere verificato in studi dedicati (6).