Acido bempedoico e statine sono intercambiabili?

Se è vero che questo nuovo farmaco rappresenta un’importante opzione per certi pazienti, per capire quale posto occupi nell’armamentario terapeutico per la prevenzione cardiovascolare occorre fare alcune considerazioni sia sull’acido bempedoico che sull’intolleranza alle statine.

Cos’è l’acido bempedoico

L’acido bempedoico è un inibitore della sintesi del colesterolo. Agisce bloccando un enzima, l’ATP citrato liasi (ACL) che si trova a monte dell’HMG-CoA reduttasi, target delle statine. La diminuzione del contenuto intracellulare di colesterolo determina un aumento dei recettori per le LDL sugli epatociti e, di conseguenza, una maggiore captazione delle LDL e una riduzione del colesterolo circolante. 

L’acido bempedoico dà meno disturbi muscolari rispetto alle statine, presumibilmente perché l’ACL è presente negli epatociti ma non nei miociti. Questa peculiarità lo rende molto interessante poiché i sintomi muscolari sono il motivo principale per cui viene interrotta la terapia con le statine.

Acido bempedoico e prevenzione primaria

Per determinare l’efficacia dell’acido bempedoico nella prevenzione cardiovascolare primaria gli autori della ricerca hanno effettuato un’analisi per sottogruppi del trial CLEAR Outcomes condotto su soggetti che non riuscivano o non volevano assumere statine alle dosi raccomandate. Dei 13.970 pazienti arruolati e randomizzati per ricevere acido bempedoico o placebo, 4.206 (30%) presentavano caratteristiche associate a un profilo ad alto rischio, ma non avevano eventi cardiovascolari pregressi. L’esito primario composito comprendeva morte cardiovascolare, infarto del miocardio, ictus e rivascolarizzazione coronarica. Il follow-up mediano è stato di circa 40 mesi, più lungo di quello di molti altri recenti studi sulle terapie ipolipemizzanti e sufficiente per valutare gli effetti a medio termine.

Mediamente, rispetto al placebo, l’acido bempedoico si associava a una riduzione del colesterolo LDL di 30,2 mg/dL (32%) e a una riduzione della proteina C-reattiva ad alta sensibilità di 0,56 mg/L (21,5%). L’incidenza dell’endpoint primario era più bassa nel gruppo acido bempedoico che nel gruppo placebo (5,3% contro 7,6%; HR 0,70 [95%CI 0,55-0,89]; P=0,002). Era in favore dell’acido bempedoico anche l’incidenza degli endpoint secondari: composito di morte cardiovascolare/infarto del miocardio/ictus, infarto del miocardio, morte cardiovascolare e mortalità per ogni causa. L’effetto su ictus e rivascolarizzazione coronarica non era invece significativo.

I pazienti trattati con acido bempedoico avevano un’incidenza più alta di gotta (2,6% contro 2,0%) e colelitiasi (2,5% contro 1,1%) e livelli più alti di creatinina, acido urico ed enzimi epatici. Rispetto al placebo, la mialgia era meno frequente (4,2% contro 5,9%), al contrario della rottura dei tendini (1,4% contro 0,9%).

Acido bempedoico vs statine

“CLEAR Outcomes è il primo trial sulla riduzione dei livelli di colesterolo nei pazienti intolleranti alle statine con una potenza sufficiente per rilevare differenze negli esiti clinici” sottolinea in un editoriale Dhruv S. Kazi, Associate Director, Smith Center for Outcomes Research in Cardiology, Beth Israel Deaconess Medical Center (Boston, USA). Kazi, che insegna all’Università di Harvard e ha una lunga esperienza nella valutazione clinica ed economica dei nuovi agenti terapeutici basata sui dati real-world, invita però alla cautela nell’interpretazione dei risultati del trial in quanto le analisi per sottogruppi sono soggette al rischio di generare falsi positivi, falsi negativi e stime esagerate della dimensione dell’effetto osservato.

Kazi afferma che l’acido bempedoico è un’opzione terapeutica efficace per i soggetti che corrispondono al profilo dei pazienti arruolati nel trial (alto rischio di eventi cardiovascolari, alti livelli di calcio coronarico o diabete concomitante), ma che anche in questa popolazione non deve essere considerato un sostituto delle statine, che rimangono la terapia di prima linea per la prevenzione primaria. I motivi che lo portano a questa conclusione sono essenzialmente quattro: 1) le statine riducono i livelli di colesterolo LDL in misura maggiore rispetto all’acido bempedoico; 2) ci sono robuste evidenze di sicurezza ed efficacia delle statine sul lungo termine; 3) l’acido bempedoico è decisamente più costoso (circa $415 al mese rispetto ai $4 necessari per l’atorvastatina); 4) non tutti i pazienti che vengono classificati come intolleranti alle statine lo sono realmente.

Quale approccio all’intolleranza alle statine

“La maggior parte dei pazienti che sospendono una statina per via dei sintomi potrebbe tollerare una statina se si riprova successivamente – spiega Kazi – Ciò dipende almeno in parte dal fatto che i problemi muscolari associati alle statine in molti pazienti sono dovuti all’effetto nocebo, per cui l’aspettativa di un danno si traduce nella percezione di sintomi indesiderati”. 

I pazienti che per la prima volta riferiscono di non tollerare le statine andrebbero perciò incoraggiati a testare un’altra strategia, come una posologia diversa della stessa statina o una statina diversa, prima di essere classificati come intolleranti alle statine.

Secondo il dottor Kazi se si decide di iniziare il trattamento con l’acido bempedoico il paziente dovrebbe essere avvertito della necessità di prestare attenzione a eventuali segni di tendinite. L’acido bempedoico non dovrebbe essere usato assieme alla simvastatina > 20 mg/die o alla pravastatina >40 mg/die perché l’acido bempedoico innalza i livelli ematici di questa statine aumentando il rischio di tossicità muscolare ed epatica. In alternativa, si potrebbe passare a un’altra statina prima di iniziare il trattamento con l’acido bempedoico. La sicurezza del nuovo farmaco in gravidanza e allattamento non è ancora nota, perciò le donne in età fertile devono essere incoraggiate a utilizzare metodi contraccettivi e la terapia deve essere sospesa in caso di gravidanza e allattamento. Infine, laddove il paziente debba sostenere le spese per il medicinale, il medico dovrebbe affrontare periodicamente la questione economica per evitare che la terapia venga interrotta in quanto non sostenibile.