ACC 2022 — Risultati preliminari promettenti della terapia di “silenziamento genico” per la riduzione della Lp(a)

Disegno dello studio

• Nella sperimentazione di fase 1, in doppio cieco, a dose crescente APOLLO, 32 partecipanti con livelli plasmatici basali di Lp(a) ≥150 nmol/l e senza CVD clinicamente manifesta sono stati assegnati casualmente a ricevere placebo (n=8) o singole dosi sottocutanee di SLN360 di 30 mg (n=6), 100 mg (n=6), 300 mg (n=6) o 600 mg (n=6).
• Le visite di follow-up sono state condotte 7, 14, 30, 45, 60, 90 e 150 giorni dopo la somministrazione.
• Gli esiti primari erano la sicurezza e la tollerabilità.
• Gli esiti secondari includevano variazioni dei livelli plasmatici di Lp(a) nell’arco di 150 giorni.
• Finanziamento: Silence Therapeutics PLC.

Risultati principali

• Gli eventi avversi (adverse event, AE) emergenti dal trattamento sono stati solitamente lievi; i più comuni sono stati cefalea e reazioni in sede di iniezione di grado 1 e 2.
• Un partecipante ha sviluppato due episodi di AE gravi, entrambi ritenuti non correlati al farmaco dello studio.
• Le massime variazioni mediane dose-dipendenti dei livelli plasmatici di Lp(a) nell’arco di 150 giorni sono state:
  • -20 nmol/l (intervallo interquartile [interquartile range, IQR] da -61 a 3 nmol/l) nel gruppo placebo;
  • -89 nmol/l (IQR da -119 a -61 nmol/l) nel gruppo trattato con la dose di 30 mg;
  • -185 nmol/l (IQR da -226 a -163 nmol/l nel) gruppo trattato con la dose di 100 mg;
  • -268 nmol/l (IQR da -292 a -189 nmol/l) nel gruppo trattato con la dose di 300 mg e
  • -227 nmol/l (IQR da -270 a -174 nmol/l nel gruppo trattato con la dose di 600 mg.
• Le variazioni percentuali mediane massime dei livelli plasmatici di Lp(a) nell’arco di 150 giorni sono state:
  • -10% (IQR da -16% a 1%) nel gruppo placebo;
  • -46% (IQR da -64% a -40%) nel gruppo trattato con la dose di 30 mg;
  • -86% (IQR da -92% a -82%) nel gruppo trattato con la dose di 100 mg;
  • -96% (IQR da -98% a -89%) nel gruppo trattato con la dose di 300 mg e
  • -98% (IQR da -98% a -97%) nel gruppo trattato con la dose di 600 mg.

Limiti

• Campione di piccole dimensioni.
• Lo studio potrebbe non essere generalizzabile a una popolazione maggiormente diversificata.
• I pazienti con CVD aterosclerotica sono stati esclusi.

Il commento degli esperti
In risposta a una domanda della partecipante Dott.ssa Vera Bittner che chiedeva se i livelli basali di Lp(a) possano influenzare la riduzione assoluta, l’autore principale, il Dott. Steven E Nissen, ha affermato: “Poiché questi agenti degradano l’mRNA in modo molto efficace, ritengo sia molto probabile che osserveremo una robusta soppressione dei livelli plasmatici, virtualmente indipendente dai livelli basali”.