AACR 2022 — Una breve storia del famigerato oncogene KRAS

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Conclusioni

  • Quest’anno ricorre il 40° anniversario della scoperta di uno degli oncogeni più prevalenti e pericolosi, KRAS.
  • Le mutazioni di KRAS sono presenti in quasi il 25% di tutti i tumori umani, rendendolo il “santo Graal” per i ricercatori molecolari e farmaceutici.
  • Il Dott. Mariano Barbacid racconta la storia alla base della scoperta rivoluzionaria dell’oncogene RAS e della successiva scoperta di KRAS.

Punti salienti

  • Nel 1976 Harold Varmus e Mike Bishop riportarono che il genoma dei vertebrati possiede geni che possono trasformarsi in oncogeni se mutati durante la trasduzione da parte di retrovirus.
  • La scoperta ha portato a chiedersi se anche i tumori umani possedessero alleli oncogeni che potrebbero essere attivati con meccanismi diversi dalla trasduzione retrovirale.
  • Il primo oncogene umano è stato isolato mediante clonaggio molecolare nel 1982.
  • La scoperta è stata presentata in tre pubblicazioni, di Mariano Barbacid, Robert Weinberg e Micheal Wigler, che sono state pubblicate quasi simultaneamente.
  • Il “gene trasformante umano” è stato successivamente identificato come HRAS.
  • Il secondo oncogene umano, KRAS, è stato identificato lo stesso anno da Channing Der e colleghi come l’omologo umano dell’oncogene retrovirale v-KRAS.
  • La terza scoperta importante è stata che l’oncogene HRAS viene attivato da una singola mutazione di codificazione errata.
  • Tra i ricercatori regnava tuttavia un certo scetticismo sul ruolo di HRAS e sulla teoria della mutazione puntiforme.
  • Subito dopo sono stati isolati HRAS e oncogeni diversi da RAS, come TRK, in campioni di tumori solidi umani sottoposti a resezione.
  • Gli scienziati hanno successivamente identificato la presenza della famigerata mutazione G12C nel tumore di un paziente affetto da tumore polmonare, mutazione che non è stata tuttavia osservata nel tessuto sano dello stesso paziente.
  • Successivamente Frank McCormick ha condotto la ricerca fondamentale su RAS P21.
  • Per diversi anni i ricercatori hanno avuto difficoltà ad agire su KRAS come bersaglio diretto.
  • Una volta attivata, KRAS possiede un’affinità di legame eccezionalmente forte per la guanosina-5’-trifosfato, rendendo lo spostamento del nucleotide estremamente difficile.
  • Ci sono voluti altri tre decenni prima che il lavoro pionieristico di Kevan Shokat e colleghi dimostrasse nel 2013 che KRAS non era più un bersaglio farmacologico impossibile.