AACR 2022 — Risultati promettenti per l’immunoterapia combinata nel melanoma che non risponde agli anti-PD-1

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Conclusioni

  • Nei pazienti affetti da melanoma metastatico/non resecabile che non rispondono alla terapia anti-PD-1 la combinazione ipilimumab/nivolumab ottiene miglioramenti della sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS) e del tasso di risposta obiettiva (objective response rate, ORR) rispetto a ipilimumab in monoterapia.
  • La tossicità è gestibile.
  • Ipilimumab/nivolumab è un trattamento di linea successiva appropriato per questa popolazione.

Perché è importante

  • Le appropriate sequenze e combinazioni immunoterapiche rimangono sconosciute nel melanoma.

Disegno dello studio

  • 91 pazienti affetti da melanoma in stadio avanzato senza risposta obiettiva agli anti-PD-1, trattati in 35 Stati degli Stati Uniti.
  • Randomizzazione (rapporto 3:1): ipilimumab/nivolumab (4 cicli) seguiti da nivolumab fino a 2 anni o ipilimumab (4 cicli).
  • La valutazione del tumore è stata eseguita ogni 12 settimane per 12 mesi.
  • Biopsia tumorale fresca e prelievo di sangue intero sono stati eseguiti prima del ciclo 1 e alla settimana 5.
  • Endpoint primario: PFS.
  • Endpoint secondari: sopravvivenza complessiva (overall survival, OS), tasso di risposta obiettiva (ORR), tossicità e differenza nell’infiltrato di linfociti T tra campioni bioptici durante lo studio dei soggetti responder rispetto ai soggetti non responder alla terapia di combinazione.

Risultati principali

  • Follow-up mediano di 28,3 mesi
  • La PFS è migliorata significativamente con la combinazione rispetto alla monoterapia (rapporto di rischio [hazard ratio, HR]=0,63; valore p unilaterale, 0,037).
  • Stima della PFS a 6 mesi: rispettivamente 34% con ipilimumab/nivolumab e 13% con ipilimumab in monoterapia.
  • ORR: 28% con ipilimumab/nivolumab rispetto a 9% con ipilimumab in monoterapia.
  • Non è stata osservata alcuna differenza significativa nell’OS (studio con potenza non sufficiente per l’OS).
  • Gli eventi avversi di alto grado sono risultati maggiori con la combinazione, ma per lo più in linea con i profili di sicurezza noti.
  • La combinazione ha aumentato le cellule CD8+ intratumorali nel microambiente tumorale, in particolare nei pazienti responder.

Finanziamento

  • sovvenzioni di NIH/NCI, altre sovvenzioni.

Limiti

  • Campione di piccole dimensioni.

Il commento degli esperti

“Lo studio esamina un importante quesito clinico. Le differenze nell’ORR sono notevoli e possiedono implicazioni importanti per lo sviluppo di farmaci come agenti singoli dopo la terapia anti-PD-1. Il prelievo di campioni, inclusi sangue e biopsie, offre l’opportunità di ulteriori chiarimenti sulla traduzione, come l’identificazione di biomarcatori predittivi”. Mario Sznol. Professore di Medicina; Co-responsabile, Immunologia oncologica, Yale Cancer Center, New Haven (CT, U.S.A.)