Interazioni tra i farmaci

Paxlovid

nirmatrelvir/ritonavir (pf-07321332/ritonavir)  |  150 mg+100 mg Compresse rivestite (Pfizer Srl)

150 mg+100 mg Compresse rivestite (Pfizer Srl)
  • 150 mg+100 mg Compresse rivestite ( Pfizer Srl )

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Indicazioni terapeutiche

Paxlovid è indicato per il trattamento della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) negli adulti che non necessitano di ossigenoterapia supplementare e che sono ad elevato rischio di progressione a COVID-19 severa (vedere paragrafo 5.1).

Posologia e modo di somministrazione

Posologia Il dosaggio raccomandato è 300 mg di nirmatrelvir (due compresse da 150 mg) con 100 mg di ritonavir (una compressa da 100 mg), assunti insieme per via orale ogni 12 ore per 5 giorni. Paxlovid deve essere somministrato il prima possibile dopo la diagnosi di COVID-19 ed entro 5 giorni dall’insorgenza dei sintomi. Si raccomanda il completamento dell’intero ciclo di trattamento di 5 giorni anche se il paziente richiede il ricovero in ospedale per progressione a COVID-19 di grado severo o critico dopo l’inizio del trattamento con Paxlovid. Se il paziente dimentica una dose di Paxlovid entro 8 ore dall’orario di assunzione abituale, deve assumerla il prima possibile e riprendere il normale schema posologico. Se il paziente dimentica una dose per un periodo di tempo superiore alle 8 ore, non deve prendere la dose dimenticata e assumere invece la dose successiva regolarmente secondo l’orario previsto. Il paziente non deve assumere una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose. Popolazioni speciali Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve (eGFR da ≥ 60 a < 90 mL/min). Nei pazienti con compromissione renale moderata (eGFR da ≥ 30 a < 60 mL/min), la dose di Paxlovid deve essere ridotta a nirmatrelvir/ritonavir 150 mg/100 mg ogni 12 ore per 5 giorni per evitare la sovraesposizione (questo aggiustamento della dose non è stato clinicamente testato). Paxlovid non deve essere usato nei pazienti con compromissione renale severa [eGFR< 30 mL/min, inclusi i pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD - End Stage Renal Disease) in emodialisi] (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Avvertenza speciale per i pazienti con compromissione renale moderata Il blister giornaliero contiene due parti separate, ciascuna contenente due compresse di nirmatrelvir e una compressa di ritonavir, corrispondente alla somministrazione giornaliera alla dose standard. Pertanto, i pazienti con compromissione renale moderata devono essere avvisati del fatto che deve essere assunta soltanto una compressa di nirmatrelvir con la compressa di ritonavir ogni 12 ore. Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Paxlovid per i pazienti con compromissione epatica lieve (Classe Child-Pugh A) o moderata (Classe Child-Pugh B). Paxlovid non deve essere usato nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Terapia concomitante con regimi terapeutici contenenti ritonavir o cobicistat Non è richiesta alcuna modifica della posologia di Paxlovid. I pazienti con infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) o da virus dell’epatite C (HCV) sottoposti a regimi terapeutici contenenti ritonavir o cobicistat devono continuare i propri trattamenti come previsto. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Paxlovid in pazienti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Per uso orale. Nirmatrelvir deve essere co-somministrato con ritonavir. La mancata co-somministrazione corretta di nirmatrelvir con ritonavir determinerà livelli plasmatici di questo principio attivo insufficienti ad ottenere l’effetto terapeutico desiderato. Paxlovid può essere assunto con il cibo o lontano dai pasti. Le compresse devono essere deglutite intere e non devono ssere masticate, spezzate o frantumate, poiché non ci sono dati attualmente disponibili.

Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. I medicinali elencati di seguito sono forniti come guida e non sono considerati un elenco completo di tutti i possibili medicinali controindicati con Paxlovid. Medicinali che dipendono fortemente dal CYP3A per la clearance e per i quali concentrazioni elevate sono associate a reazioni gravi e/o potenzialmente fatali. • Antagonista dei recettori alfa1-adrenergici: alfuzosina; • Antianginosi: ranolazina; • Antiaritmici: amiodarone, dronedarone, flecainide, propafenone, chinidina; • Antibiotici: acido fusidico; • Farmaci antitumorali: neratinib, venetoclax; • Antigottosi: colchicina; • Antistaminici: terfenadina; • Antipsicotici/neurolettici: clozapina, lurasidone, pimozide, quetiapina; • Medicinali per l’iperplasia prostatica benigna: silodosina; • Medicinali per patologie cardiovascolari: eplerenone, ivabradina; • Derivati dell’ergot: diidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina; • Agenti per la motilità gastrointestinale: cisapride; • Immunosoppressori: voclosporina. • Agenti che modificano il profilo lipidico: - Inibitori della HMG Co-A reduttasi: lovastatina, simvastatina.- Inibitore della proteina microsomiale di trasferimento dei trigliceridi (MTTP): lomitapide. • Antiemicranici: eletriptan; • Inibitore della PDE5: avanafil, sildenafil, tadalafil, vardenafil; • Sedativi/ipnotici: clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam orale e triazolam; • Antagonisti dei recettori della vasopressina: tolvaptan. Medicinali potenti induttori del CYP3A, che riducono significativamente le concentrazioni plasmatiche di nirmatrelvir/ritonavir, possono essere associati alla potenziale perdita della risposta virologica e a possibile resistenza. • Antibiotici: rifampicina; • Farmaci antitumorali: apalutamide; • Anticonvulsivanti: carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina; • Prodotti erboristici: erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Paxlovid non può essere iniziato immediatamente dopo l’interruzione degli induttori del CYP3A4 per via dell’offset ritardato dell’induttore del CYP3A4 recentemente interrotto (vedere paragrafo 4.5). Deve essere preso in considerazione un approccio multidisciplinare (ad es., che coinvolga medici e specialisti in farmacologia clinica) per determinare la tempistica adeguata per l’inizio della terapia con Paxlovid tenendo conto dell’offset ritardato dell’induttore del CYP3A recentemente interrotto e della necessità di iniziare Paxlovid entro 5 giorni dall’insorgenza dei sintomi.

Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Rischio di reazioni avverse gravi dovute a interazioni con altri medicinali La gestione delle interazioni farmacologiche (DDI) nei pazienti con COVID-19 ad alto rischio che ricevono più farmaci concomitanti può essere complessa e richiedere una comprensione approfondita della natura e dell’entità dell’interazione con tutti i farmaci concomitanti. In alcuni pazienti deve essere preso in considerazione un approccio multidisciplinare (ad es., che coinvolga medici e specialisti in farmacologia clinica) per la gestione delle interazioni farmacologiche, specialmente se i farmaci concomitanti vengono sospesi, il loro dosaggio viene ridotto o se è necessario il monitoraggio degli effetti indesiderati. Effetti di Paxlovid su altri medicinali L’inizio della terapia con Paxlovid, un inibitore del CYP3A, in pazienti che ricevono medicinali metabolizzati dal CYP3A o l’inizio della terapia con medicinali metabolizzati dal CYP3A in pazienti che già ricevono Paxlovid può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali metabolizzati dal CYP3A (vedere paragrafo 4.5). Effetti di altri medicinali su Paxlovid L’inizio della terapia con medicinali che inibiscono o inducono il CYP3A può rispettivamente aumentare o diminuire le concentrazioni di Paxlovid. Queste interazioni possono causare: • reazioni avverse clinicamente significative, in grado di causare eventi severi, potenzialmente fatali o fatali dovuti a una maggiore esposizione a medicinali concomitanti; • reazioni avverse clinicamente significative dovute a maggiori esposizioni a Paxlovid; • perdita dell’effetto terapeutico di Paxlovid e possibile sviluppo di resistenza virale. Vedere la Tabella 1 per i medicinali controindicati per l’uso concomitante con nirmatrelvir/ritonavir e per le interazioni potenzialmente significative con altri medicinali (vedere paragrafo 4.5). Prima e durante la terapia con Paxlovid si devono tenere in considerazione potenziali interazioni con altri medicinali; durante la terapia con Paxlovid è opportuno riesaminare i medicinali concomitanti e il paziente deve essere monitorato per eventuali reazioni avverse associate ai medicinali concomitanti. Reazioni da ipersensibilità Sono state segnalate anafilassi e altre reazioni da ipersensibilità con Paxlovid (vedere paragrafo 4.8). Casi di Necrolisi Epidermica Tossica e sindrome di Stevens-Johnson sono stati segnalati con ritonavir, un componente di Paxlovid (fare riferimento al riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Norvir). Se si verificano segni e sintomi di una reazione da ipersensibilità clinicamente significativa o di anafilassi, interrompere immediatamente Paxlovid e iniziare l’assunzione di farmaci e/o una terapia di supporto appropriati. Compromissione renale severa Non sono disponibili dati clinici in pazienti con compromissione renale severa (compresi pazienti con ESRD). In base ai dati di farmacocinetica (vedere paragrafo 5.2), l’uso di Paxlovid in pazienti con compromissione renale severa può portare a sovraesposizione con potenziale tossicità. Nessuna raccomandazione sulla modifica della dose può essere formulata a questo punto, finché sono ancora in corso le apposite analisi. Pertanto, Paxlovid non deve essere usato nei pazienti con compromissione renale severa (eGFR < 30 mL/min, compresi i pazienti con ESRD in emodialisi). Compromissione epatica severa Non ci sono dati di farmacocinetica e clinici in pazienti con compromissione epatica severa. Pertanto, Paxlovid non deve essere usato in pazienti con compromissione epatica severa. Epatotossicità I pazienti trattati con ritonavir hanno manifestato aumento delle transaminasi epatiche, epatite clinica e ittero. Pertanto, si deve usare cautela quando si somministra Paxlovid a pazienti con preesistenti malattie epatiche, anomalie degli enzimi epatici o epatite. Rischio di sviluppo di resistenza all’HIV-1 A causa della co-somministrazione di nirmatrelvir con ritonavir, ci può essere un rischio di sviluppo di resistenza dell’HIV-1 agli inibitori della proteasi HIV in soggetti con infezione da HIV-1 non controllata o non diagnosticata. Eccipienti Le compresse di nirmatrelvir contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Le compresse di nirmatrelvir e ritonavir contengono ciascuna meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè sono essenzialmente “senza sodio”.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Effetto di altri medicinali su Paxlovid Nirmatrelvir e ritonavir sono substrati del CYP3A. La co-somministrazione di Paxlovid con medicinali che inducono il CYP3A può ridurre le concentrazioni plasmatiche di nirmatrelvir e ritonavir e, conseguentemente, l’effetto terapeutico di Paxlovid. La co-somministrazione di Paxlovid con un medicinale che inibisce il CYP3A4 può aumentare le concentrazioni plasmatiche di nirmatrelvir e ritonavir. Effetti di Paxlovid su altri medicinali Medicinali substrati del CYP3A4 Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir) è un potente inibitore del CYP3A e aumenta le concentrazioni plasmatiche dei medicinali principalmente metabolizzati dal CYP3A. Pertanto, è controindicata la cosomministrazione di nirmatrelvir/ritonavir con medicinali altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali concentrazioni plasmatiche elevate sono associate a eventi gravi e/o potenzialmente fatali (vedere Tabella 1). La co-somministrazione di altri substrati del CYP3A4 che possono determinare interazioni potenzialmente significative (vedere Tabella 1) deve essere presa in considerazione solo se i benefici superano i rischi. Medicinali substrati del CYP2D6 Sulla base di studi in vitro, ritonavir ha un’elevata affinità per diverse isoforme del citocromo P450 (CYP) e può inibire l’ossidazione secondo il seguente ordine di grado: CYP3A4 > CYP2D6. La cosomministrazione di Paxlovid con substrati farmacologici del CYP2D6 può aumentare la concentrazione del substrato del CYP2D6. Medicinali substrati della glicoproteina P Paxlovid ha anche un’elevata affinità con la glicoproteina P (P-gp) e inibisce questo trasportatore; pertanto deve essere prestata cautela in caso di trattamento concomitante. Deve essere eseguito un attento monitoraggio farmacologico per la sicurezza e l’efficacia e, di conseguenza, è possibile procedere alla riduzione della dose, o evitare l’uso concomitante. Paxlovid può indurre glucuronidazione e ossidazione da CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19, aumentando quindi la biotrasformazione di alcuni medicinali metabolizzati attraverso queste vie metaboliche e portando a una minore esposizione sistemica a questi medicinali, che può diminuire o abbreviare il loro effetto terapeutico. Sulla base degli studi in-vitro, esiste la possibilità che nirmatrelvir inibisca MDR1, MATE1, OCT1 e OATP1B1 a concentrazioni clinicamente rilevanti. Studi specifici sulle interazioni farmacologiche condotti con Paxlovid indicano che le interazioni farmacologiche sono principalmente dovute a ritonavir. Pertanto, le interazioni farmacologiche relative a ritonavir sono applicabili a Paxlovid. I medicinali elencati nella Tabella 1 sono forniti come guida e non sono considerati un elenco completo di tutti i possibili medicinali controindicati o che potrebbero interagire con nirmatrelvir/ritonavir. Tabella 1: Interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione

Classe del medicinale Medicinale all’interno della classe(variazione AUC, variazioneCmax) Osservazioni cliniche
Antagonista dei recettori Alfa1-adrenergici ↑Alfuzosina Aumento delle concentrazioni plasmatiche di alfuzosina che può determinare una ipotensione severa ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Derivati dell’anfetamina ↑Anfetamina Ritonavir somministrato come agente antiretrovirale è probabile che inibisca il CYP2D6 e di conseguenza si prevede che aumenti la concentrazione di anfetamina e dei suoi derivati. Si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti avversi quando questi medicinali sono co-somministrati con Paxlovid.
Analgesici ↑Buprenorfina (57%, 77%), L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di buprenorfina e del suo metabolita attivo non ha determinato cambiamenti farmacodinamici clinicamente significativi in una popolazione di pazienti tolleranti agli oppioidi. Pertanto, potrebbe non essere necessaria una modifica della dose di buprenorfina quando i due medicinali sono somministrati insieme.
↑Fentanil Ritonavir somministrato come potenziatore farmacocinetico inibisce il CYP3A4 e di conseguenza si prevede che aumenti le concentrazioni plasmatiche di fentanil. Si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e degli effetti avversi (compresa la depressione respiratoria) quando fentanil è somministrato in concomitanza con ritonavir.
↓Metadone (36%, 38%) Può essere necessario aumentare la dose di metadone quando somministrato in concomitanza a ritonavir somministrato come potenziatore farmacocinetico a causa dell’induzione della glucuronidazione. La modifica della dose deve essere considerata in base alla risposta clinica del paziente alla terapia con metadone.
↓Morfina I livelli di morfina possono essere ridotti a causa dell’induzione della glucuronidazione da parte di ritonavir co- somministrato come potenziatore farmacocinetico.
↑Petidina, La co-somministrazione potrebbe comportare un aumento o un prolungamento degli effetti degli oppioidi. Se è necessario l’uso concomitante, considerare la riduzione del dosaggio di petidina. Monitorare in caso di depressione respiratoria e sedazione.
↓Piroxicam Diminuzione dell’esposizione a piroxicam a causa dell’induzione del CYP2C9 dovuta a Paxlovid.
Antianginosi ↑Ranolazina A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di ritonavir, si prevede un aumento delle concentrazioni di ranolazina. La cosomministrazione con ranolazina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Antiaritmici ↑Amiodarone, È probabile che la co-somministrazione di ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di amiodarone, dronedarone, flecainide, propafenone e chinidina ed è pertanto controindicato (vedere paragrafo 4.3). Questa interazione può essere dovuta alla modifica dell’efflusso di digossina mediato dalla P-gp da parte di ritonavir somministrato come potenziatore farmacocinetico. Si prevede un aumento della concentrazione di digossina. Monitorare i livelli di digossina, se possibile, e la sicurezza ed efficacia della stessa.
↑Dronedarone,
↑Flecainide,
↑Propafenone,
↑Chinidina
↑Digossina
Antiasmatici ↓Teofillina (43%, 32%) Può essere necessaria una dose maggiore di teofillina quando co-somministrata con ritonavir, a causa dell’induzione del CYP1A2.
Antitumorali ↑Abemaciclib Le concentrazioni sieriche possono essere aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir. La cosomministrazione di abemaciclib e Paxlovid deve essere evitata. Se questa cosomministrazione è giudicata inevitabile, fare riferimento al RCP di abemaciclib per le raccomandazioni sull’aggiustamento del dosaggio. Monitorare le reazioni avverse correlate ad abemaciclib.
↑Afatinib Le concentrazioni sieriche possono essere aumentate a causa della Proteina di Resistenza del Cancro al Seno (BCRP) e dell’inibizione acuta della P-gp da parte di ritonavir. L’entità dell’aumento dell’AUC e della Cmax dipende dalla tempistica della somministrazione di ritonavir. Si deve usare cautela nella somministrazione di afatinib con Paxlovid (fare riferimento al RCP di afatinib). Monitorare le reazioni avverse correlate ad afatinib.
↑Apalutamide Apalutamide è un induttore da moderato a forte del CYP3A4 e ciò può portare a una ridotta esposizione a nirmatrelvir/ritonavir e alla potenziale perdita di risposta virologica. Inoltre, le concentrazioni sieriche di apalutamide possono essere aumentate in caso di co-somministrazione con ritonavir, con il conseguente potenziale di eventi avversi gravi, comprese le convulsioni. L’uso concomitante di Paxlovid con apalutamide è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
↑Ceritinib Le concentrazioni sieriche di ceritinib possono essere aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A e della P-gp da parte di ritonavir. Si deve usare cautela nella somministrazione di ceritinib con Paxlovid. Fare riferimento al RCP di ceritinib per le raccomandazioni sull’aggiustamento del dosaggio. Monitorare le reazioni avverse correlate a ceritinib.
↑Dasatinib, Le concentrazioni sieriche possono essere aumentate in caso di co-somministrazione con ritonavir con conseguente potenziale aumento dell’incidenza di eventi avversi.
↑Nilotinib,
↑Vinblastina
↑Vincristina,
↑Encorafenib Le concentrazioni sieriche di encorafenib possono essere aumentate quando cosomministrato con ritonavir, il che può aumentare il rischio di tossicità, incluso il rischio di eventi avversi gravi come il prolungamento dell’intervallo QT. La cosomministrazione di encorafenib e ritonavir deve essere evitata. Se si ritiene che il beneficio superi il rischio e si deve usare ritonavir, i pazienti devono essere attentamente monitorati per la sicurezza.
↑Fostamatinib La co-somministrazione di fostamatinib con ritonavir può aumentare l’esposizione al metabolita R406 di fostamatinib con conseguenti eventi avversi correlati alla dose come epatotossicità, neutropenia, ipertensione o diarrea. Fare riferimento al RCP di fostamatinib per le raccomandazioni sulla riduzione della dose se si verificano tali eventi.
↑Ibrutinib Le concentrazioni sieriche di ibrutinib possono essere aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di ritonavir, con conseguente aumento del rischio di tossicità compreso il rischio di sindrome da lisi tumorale. La cosomministrazione di ibrutinib e ritonavir deve essere evitata. Se si ritiene che il beneficio superi il rischio e si deve utilizzare ritonavir, ridurre la dose di ibrutinib a 140 mg e monitorare attentamente il paziente per la tossicità.
↑Neratinib Le concentrazioni sieriche possono essere aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir. L’uso concomitante di neratinib con Paxlovid è controindicato a causa di potenziali reazioni gravi e/o potenzialmente fatali, inclusa l’epatotossicità (vedere paragrafo 4.3).
↑Venetoclax Le concentrazioni sieriche possono essere aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di ritonavir, con conseguente aumento del rischio di sindrome da lisi tumorale alla dose iniziale e durante la fase di aumento ed è pertanto controindicato (vedere paragrafo 4.3 e fare riferimento al RCP di venetoclax). Per i pazienti che hanno completato la fase di aumento e stanno assumendo una dose giornaliera costante di venetoclax, ridurre la dose di venetoclax di almeno il 75% se utilizzato con potenti inibitori del CYP3A (fare riferimento al RCP di venetoclax per le istruzioni sul dosaggio).
Anticoagulanti ↑Dabigatran (94%, 133%)* Si prevede che la somministrazione concomitante di Paxlovid aumenti le concentrazioni di dabigatran con conseguente aumentato rischio di sanguinamento. Ridurre la dose di dabigatran o evitare l’uso concomitante. Per ulteriori informazioni, fare riferimento alle informazioni del prodotto a base di dabigatran.
↑Rivaroxaban (153%, 53%) L’inibizione del CYP3A e della P-gp porta ad un aumento dei livelli plasmatici e degli effetti farmacodinamici di rivaroxaban che possono portare ad un aumento del rischio di sanguinamento. Pertanto, l’uso di Paxlovid non è raccomandato nei pazienti che ricevono rivaroxaban.
Warfarin, L’induzione del CYP1A2 e CYP2C9 porta a livelli ridotti di R-warfarin mentre si osserva un piccolo effetto farmacocinetico su S-warfarin quando co-somministrato con ritonavir. Livelli ridotti di R-warfarin possono portare a una riduzione dell’effetto anticoagulante, pertanto si raccomanda di monitorare i parametri della coagulazione quando warfarin è cosomministrato con ritonavir.
↑↓S-Warfarin (9%, 9%),
↓↔R-Warfarin (33%)
Anticonvulsivanti Carbamazepina*, Carbamazepina riduce AUC e Cmax di nirmatrelvir rispettivamente del 55% e del 43%. Fenobarbitale e fenitoina sono potenti induttori del CYP3A4 e ciò può portare a una ridotta esposizione a nirmatrelvir e ritonavir e a una potenziale perdita della risposta virologica. L’uso concomitante di carbamazepina, fenobarbitale e fenitoina con Paxlovid è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Fenobarbitale,
Fenitoina
↓Divalproex, Ritonavir somministrato come potenziatore farmacocinetico induce l’ossidazione da parte del CYP2C9 e la glucuronidazione e, di conseguenza, si prevede che riduca le concentrazioni plasmatiche degli anticonvulsivanti. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici o degli effetti terapeutici quando questi medicinali vengono somministrati in concomitanza con ritonavir. Fenitoina può ridurre i livelli sierici di ritonavir.
Lamotrigina,
Fenitoina
Anticorticosteroidi ↑Ketoconazolo (3,4 volte, 55%) Ritonavir inibisce il metabolismo di ketoconazolo mediato dal CYP3A. A causa dell’aumentata incidenza di reazioni avverse gastrointestinali ed epatiche, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di ketoconazolo quando co-somministrato con ritonavir.
Antidepressivi ↑Amitriptilina, È probabile che ritonavir somministrato come agente antiretrovirale inibisca il CYP2D6 e, di conseguenza, aumenti le concentrazioni di imipramina, amitriptilina, nortriptilina, fluoxetina, paroxetina o sertralina. Si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e avversi quando questi medicinali vengono somministrati in concomitanza con dosi antiretrovirali di ritonavir (vedere paragrafo 4.4).
Fluoxetina,
Imipramina,
Nortriptilina,
Paroxetina,
Sertralina
Antigottosi ↑Colchicina Si prevede che le concentrazioni di colchicina aumentino in caso di cosomministrazione con ritonavir. In pazienti trattati con colchicina e ritonavir (inibizione del CYP3A4 e della P-gp) sono state riportate interazioni farmacologiche potenzialmente fatali e fatali. L’uso concomitante di colchicina con Paxlovid è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Anti HCV ↑Glecaprevir/pibrentasvir Le concentrazioni sieriche possono essere aumentate a causa dell’inibizione di P-gp, BCRP e OATP1B da parte di ritonavir. La co-somministrazione di glecaprevir/pibrentasvir e Paxlovid non è raccomandata a causa di un aumento del rischio di innalzamento delle ALT associato ad una maggiore esposizione a glecaprevir.
Antistaminici ↑Fexofenadina Ritonavir può modificare l’efflusso di fexofenadina mediato dalla P-gp quando somministrato come potenziatore farmacocinetico, determinando un aumento delle concentrazioni di fexofenadina.
↑Loratadina Ritonavir somministrato come potenziatore farmacocinetico inibisce il CYP3A e di conseguenza si prevede che aumenti le concentrazioni plasmatiche di loratadina. Si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e avversi quando loratadina è co-somministrata con ritonavir.
↑Terfenadina Aumento delle concentrazioni plasmatiche di terfenadina. Pertanto, in ragione dell’aumento del rischio di gravi aritmie dovute a questo agente, l’uso concomitante con Paxlovid è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Anti-HIV ↑Efavirenz (21%) Quando efavirenz è co-somministrato con ritonavir è stata osservata una maggiore frequenza di reazioni avverse (ad es. capogiro, nausea, parestesia) e risultati di laboratorio anomali (aumento degli enzimi epatici).
↑Maraviroc (161%, 28%) Ritonavir aumenta i livelli sierici di maraviroc a causa dell’inibizione del CYP3A. Maraviroc può essere somministrato con ritonavir per aumentare l’esposizione a maraviroc. Per ulteriori informazioni, fare riferimento al RCP di maraviroc.
↓Raltegravir (16%, 1%) La co-somministrazione di ritonavir e raltegravir determina una riduzione minore dei livelli di raltegravir.
↓Zidovudina (25%, ND) Ritonavir può indurre la glucuronidazione di zidovudina, con conseguente lieve diminuzione dei livelli di zidovudina. Non dovrebbero essere necessarie modifiche della dose.
Antiinfettivi ↓Atovaquone Ritonavir, somministrato come potenziatore farmacocinetico, induce glucuronidazione e di conseguenza si prevede che riduca le concentrazioni plasmatiche di atovaquone. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici o degli effetti terapeutici quando atovaquone è co-somministrato con ritonavir.
↑Bedaquilina Non sono disponibili studi di interazione solo con ritonavir. A causa del rischio di eventi avversi correlati a bedaquilina, la co-somministrazione deve essere evitata. Se il beneficio supera il rischio, la cosomministrazione di bedaquilina e ritonavir deve essere effettuata con cautela. Si raccomanda un monitoraggio più frequente dell’elettrocardiogramma e delle transaminasi (vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto di bedaquilina).
↑Claritromicina (77%, 31%), A causa dell’ampia finestra terapeutica di claritromicina, non dovrebbe essere necessaria una riduzione della dose nei pazienti con funzione renale normale. Dosi di claritromicina superiori a 1 g al giorno non devono essere somministrate in concomitanza con ritonavir somministrato come potenziatore farmacocinetico. Per i pazienti con compromissione renale, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di claritromicina: per i pazienti con clearance della creatinina compresa tra 30 e 60 mL/min la dose deve essere ridotta del 50% (vedere paragrafo 4.2 per i pazienti con compromissione renale severa).
↓Metabolita 14-OH della claritromicina (100%, 99%)
Delamanid Non sono disponibili studi di interazione solo con ritonavir. In uno studio di interazione farmacologica su volontari sani di delamanid 100 mg due volte al giorno e lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno per 14 giorni, l’esposizione al metabolita DM-6705 di delamanid è aumentata del 30%. A causa del rischio di prolungamento dell’intervallo QTc associato a DM-6705, se si ritiene necessaria la co-somministrazione di delamanid con ritonavir, si raccomanda un monitoraggio ECG molto frequente durante l’intero periodo di trattamento con Paxlovid (vedere paragrafo 4.4 e fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di delamanid).
↑Eritromicina, Itraconazolo aumenta AUC e Cmax di nirmatrelvir rispettivamente del 39% e del 19%. Ritonavir, somministrato come potenziatore farmacocinetico, inibisce il CYP3A4 e di conseguenza si prevede che aumenti le concentrazioni plasmatiche di itraconazolo ed eritromicina. Si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e avversi quando eritromicina o itraconazolo sono cosomministrati con ritonavir.
↑Itraconazolo*
↑Acido fusidico È probabile che la co-somministrazione di ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche sia di acido fusidico sia di ritonavir ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3).
↑Rifabutina (4 volte, 2,5 volte), A causa del forte aumento dell’AUC di rifabutina, la riduzione della dose di rifabutina a 150 mg 3 volte alla settimana può essere indicata quando cosomministrata con ritonavir come potenziatore farmacocinetico.
↑Metabolita 25-O-desacetil della rifabutina (38 volte, 16 volte)
Rifampicina Rifampicina è un potente induttore del CYP3A4 e ciò può portare a una ridotta esposizione a nirmatrelvir/ritonavir e a una potenziale perdita della risposta virologica. L’uso concomitante di rifampicina con Paxlovid è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Sulfametossazolo/trimetoprim Non dovrebbe essere necessaria una modifica della dose di sulfametossazolo/trimetoprim durante la terapia concomitante con ritonavir.
↓Voriconazolo (39%, 24%) La co-somministrazione di voriconazolo e ritonavir somministrato come potenziatore farmacocinetico deve essere evitata, a meno che una valutazione del rapporto beneficio/rischio per il paziente giustifichi l’uso di voriconazolo.
Antipsicotici ↑Clozapina, È probabile che la co-somministrazione di ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di clozapina o pimozide ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3).
↑Pimozide
↑Aloperidolo, È probabile che ritonavir inibisca il CYP2D6 e si prevede quindi che aumenti le concentrazioni di aloperidolo, risperidone e tioridazina. Si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e avversi quando questi medicinali vengono somministrati in concomitanza con dosi antiretrovirali di ritonavir.
↑Risperidone,
↑Tioridazina
↑Lurasidone A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di ritonavir, si prevede un aumento delle concentrazioni di lurasidone. La cosomministrazione con lurasidone è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
↑Quetiapina A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di ritonavir, si prevede un aumento delle concentrazioni di quetiapina. La cosomministrazione di Paxlovid e quetiapina è controindicata in quanto può aumentare la tossicità correlata a quetiapina (vedere paragrafo 4.3).
Agenti per iperplasia prostatica benigna ↑Silodosina La co-somministrazione è controindicata a causa della potenziale ipotensione posturale (vedere paragrafo 4.3).
β2-agonista (a lunga durata d’azione) ↑Salmeterolo Ritonavir inibisce il CYP3A4 e, di conseguenza, è previsto un aumento pronunciato delle concentrazioni plasmatiche di salmeterolo. Pertanto, l’uso concomitante non è raccomandato.
Calcioantagonisti ↑Amlodipina, Ritonavir, somministrato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A4 e di conseguenza si prevede che aumenti le concentrazioni plasmatiche dei calcioantagonisti. Si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e avversi quando amlodipina, diltiazem o nifedipina vengono somministrati in concomitanza con ritonavir.
↑Diltiazem,
↑Nifedipina
↑Lercanidipina La co-somministrazione di lercanidipina e Paxlovid deve essere evitata.
Agenti cardiovascolari ↑Eplerenone La co-somministrazione con eplerenone è controindicata a causa della potenziale iperkaliemia (vedere paragrafo 4.3).
↑Ivabradina La co-somministrazione con ivabradina è controindicata a causa del rischio di bradicardia o disturbi della conduzione (vedere paragrafo 4.3).
Antagonisti dell’endotelina ↑Bosentan La co-somministrazione di bosentan e ritonavir può aumentare le concentrazioni massime di bosentan allo stato stazionario (Cmax)) e l’AUC.
↑Riociguat Le concentrazioni sieriche possono essere aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A e della P-gp da parte di ritonavir. La co-somministrazione di riociguat con Paxlovid non è raccomandata (fare riferimento al RCP di riociguat).
Derivati dell’ergot ↑Diidroergotamina, ↑Ergonovina, ↑Ergotamina, ↑Metilergonovina È probabile che la co-somministrazione di ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei derivati dell’ergot ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Agente per la motilità gastrointestinale ↑Cisapride Aumento delle concentrazioni plasmatiche di cisapride. Pertanto, in ragione dell’aumento del rischio di gravi aritmie dovute a questo agente, l’uso concomitante con Paxlovid è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Prodotti erboristici Erba di San Giovanni Preparati a base di erbe contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) per via del rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche ed effetti clinici ridotti di nirmatrelvir e ritonavir; pertanto, l’uso concomitante con Paxlovid è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Inibitori della HMG Co-A reduttasi ↑Atorvastatina, Fluvastatina, Lovastatina, Pravastatina, Rosuvastatina, Simvastatina Si prevede che gli inibitori della HMGCoA reduttasi che dipendono fortemente dal metabolismo del CYP3A, come lovastatina e simvastatina, abbiano concentrazioni plasmatiche notevolmente aumentate quando somministrati contemporaneamente a ritonavir somministrato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico. Poiché l’aumento delle concentrazioni di lovastatina e simvastatina può predisporre i pazienti a miopatie, inclusa la rabdomiolisi, l’associazione di questi medicinali con ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Atorvastatina è meno dipendente dal CYP3A per il metabolismo. Sebbene l’eliminazione di rosuvastatina non dipenda dal CYP3A, è stato riportato un aumento dell’esposizione a rosuvastatina con la co-somministrazione di ritonavir. Il meccanismo di questa interazione non è chiaro, ma potrebbe essere il risultato dell’inibizione del trasportatore. Quando usato con ritonavir somministrato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, devono essere somministrate le dosi più basse possibili di atorvastatina o rosuvastatina. Il metabolismo di pravastatina e fluvastatina non dipende dal CYP3A e non sono previste interazioni con ritonavir. Se è indicato il trattamento con un inibitore della HMG-CoA reduttasi, si raccomanda pravastatina o fluvastatina.
Contraccettivi ormonali ↓Etinilestradiolo (40%, 32%) A causa delle riduzioni delle concentrazioni di etinilestradiolo con l’uso concomitante di ritonavir somministrato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico, devono essere presi in considerazione metodi contraccettivi di barriera o non ormonali. È probabile che ritonavir modifichi il profilo di sanguinamento dell’utero e riduca l’efficacia dei contraccettivi contenenti estradiolo.
Immunosoppressori ↑Voclosporina La co-somministrazione è controindicata a causa della potenziale nefrotossicità acuta e/o cronica (vedere paragrafo 4.3).
Immunosoppressori ↑Ciclosporina, Ritonavir somministrato come potenziatore farmacocinetico inibisce il CYP3A4 e, di conseguenza, si prevede che aumenti le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus. Questa co-somministrazione deve essere considerata solo con un monitoraggio attento e regolare delle concentrazioni dell’immunosoppressore nel sangue, per ridurre la dose dell’immunosoppressore in modo da evitare una sovraesposizione con conseguente aumento delle reazioni avverse gravi dell’immunosoppressore. È importante che il monitoraggio attento e regolare sia effettuato non solo durante la co-somministrazione con Paxlovid ma sia continuato anche dopo il trattamento con Paxlovid. Come generalmente raccomandato per la gestione delle interazioni farmacologiche, è necessario un approccio multidisciplinare per gestire la complessità di questa cosomministrazione.
↑Everolimus,
↑Sirolimus,
↑Tacrolimus
Antiemicranici ↑Eletriptan La co-somministrazione di eletriptan entro almeno 72 ore dall’assunzione di Paxlovid è controindicata a causa delle potenziali gravi reazioni avverse, inclusi eventi cardiovascolari e cerebrovascolari (vedere paragrafo 4.3).
Farmaci che modificano il profilo lipidico ↑Lomitapide Gli inibitori del CYP3A4 aumentano l’esposizione a lomitapide, con forti inibitori l’esposizione aumenta di circa 27 volte. A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di ritonavir, si prevede un aumento delle concentrazioni di lomitapide. L’uso concomitante di Paxlovid con lomitapide è controindicato (vedere le informazioni sulla prescrizione di lomitapide) (vedere paragrafo 4.3).
Inibitori della fosfodiesterasi (PDE5) ↑Avanafil (13 volte, 2,4 volte) L’uso concomitante di avanafil, sildenafil, tadalafil e vardenafil con Paxlovid è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
↑Sildenafil (11 volte, 4 volte)
↑Tadalafil (124%, ↔)
↑Vardenafil (49 volte, 13 volte)
Sedativi/ipnotici ↑Alprazolam (2,5 volte, ↔) Il metabolismo di alprazolam è inibito a seguito dell’introduzione di ritonavir. Si richiede cautela durante i primi giorni in cui alprazolam è co-somministrato con ritonavir come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico, prima che si sviluppi l’induzione del metabolismo di alprazolam.
↑Buspirone Ritonavir, somministrato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A e, di conseguenza, si prevede che aumenti le concentrazioni plasmatiche di buspirone. Si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e avversi quando buspirone viene somministrato in concomitanza con ritonavir.
↑Clorazepato, È probabile che la co-somministrazione di ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di clorazepato, diazepam, estazolam e flurazepam ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3).
↑Diazepam,
↑Estazolam,
↑Flurazepam,
↑Midazolam orale (1330%, 268%)* e midazolam parenterale Midazolam è ampiamente metabolizzato dal CYP3A4. La co-somministrazione con Paxlovid può causare un forte aumento della concentrazione di midazolam. Si prevede che le concentrazioni plasmatiche di midazolam siano significativamente più elevate quando midazolam viene somministrato per via orale. Pertanto, la co-somministrazione di Paxlovid con midazolam orale è controindicata (vedere paragrafo 4.3), mentre si deve usare cautela con la co-somministrazione di Paxlovid e midazolam parenterale. Dati disponibili relativi all’uso concomitante di midazolam parenterale con altri inibitori della proteasi suggeriscono un possibile aumento dei livelli plasmatici di midazolam da 3 a 4 volte. Se Paxlovid è co-somministrato con midazolam parenterale, ciò deve essere fatto in un’unità di terapia intensiva (ICU) o in un ambiente simile che assicuri uno stretto monitoraggio clinico e un’adeguata gestione medica in caso di depressione respiratoria e/o prolungata sedazione. Deve essere presa in considerazione una modifica del dosaggio di midazolam, specialmente se viene somministrata più di una singola dose di midazolam.
↑Triazolam (> 20 volte, 87%) È probabile che la co-somministrazione di ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di triazolam ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Sonniferi ↑Zolpidem (28%, 22%) Zolpidem e ritonavir possono essere cosomministrati con un attento monitoraggio degli effetti sedativi eccessivi.
Cessazione dell’abitudine al fumo ↓Bupropione (22%, 21%) Bupropione è metabolizzato principalmente dal CYP2B6. Si prevede che la co-somministrazione di bupropione con dosi ripetute di ritonavir riduca i livelli di bupropione. Si pensa che questi effetti rappresentino l’induzione del metabolismo del bupropione. Tuttavia, poiché è stato dimostrato che ritonavir inibisce anche il CYP2B6 in vitro, la dose raccomandata di bupropione non deve essere superata. A differenza della somministrazione a lungo termine di ritonavir, non vi è stata alcuna interazione significativa con bupropione dopo la somministrazione a breve termine di basse dosi di ritonavir (200 mg due volte al giorno per 2 giorni), suggerendo che le riduzioni delle concentrazioni di bupropione possono manifestarsi diversi giorni dopo l’inizio della cosomministrazione di ritonavir.
Steroidi Budesonide, Fluticasone propionato per via inalatoria, iniettabile o intranasale, Triamcinolone Sono stati riportati effetti sistemici dei corticosteroidi, inclusa la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (i livelli plasmatici di cortisolo sono diminuiti dell’86%) in pazienti trattati con ritonavir e fluticasone propionato per via inalatoria o intranasale; effetti simili potrebbero verificarsi anche con altri corticosteroidi metabolizzati dal CYP3A, ad esempio budesonide e triamcinolone. Di conseguenza, la co-somministrazione di ritonavir somministrato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico e questi glucocorticoidi non è raccomandata a meno che il potenziale beneficio del trattamento non superi il rischio di effetti sistemici dei corticosteroidi. Deve essere presa in considerazione una riduzione della dose del glucocorticoide con un attento monitoraggio degli effetti locali e sistemici o il passaggio a un glucocorticoide, che non è un substrato per il CYP3A4 (ad es. beclometasone). Inoltre, in caso di sospensione dei glucocorticoidi, può essere necessaria una riduzione progressiva della dose per un periodo più lungo.
↑Desametasone Ritonavir, somministrato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A e, di conseguenza, si prevede che aumenti le concentrazioni plasmatiche di desametasone. Si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e avversi quando desametasone viene somministrato in concomitanza con ritonavir.
↑Prednisolone (28%, 9%) Si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e avversi quando prednisolone viene somministrato in concomitanza con ritonavir. L’AUC del metabolita prednisolone è aumentata rispettivamente del 37% e del 28% dopo 4 e 14 giorni di ritonavir.
Terapia ormonale sostitutiva per la tiroide Levotiroxina Sono stati segnalati casi post-marketing che indicano una potenziale interazione tra prodotti contenenti ritonavir e levotiroxina. L’ormone tireostimolante (TSH) deve essere monitorato nei pazienti trattati con levotiroxina almeno il primo mese dopo l’inizio e/o la fine del trattamento con ritonavir.
Antagonisti del recettore della vasopressina ↑Tolvaptan La co-somministrazione è controindicata a causa del rischio di disidratazione, ipovolemia e iperkaliemia (vedere paragrafo 4.3).
Abbreviazioni: ALT = alanina aminotransferasi, AUC = area sotto la curva. * Risultati degli studi sulle interazioni farmacologiche (DDI) condotti con Paxlovid.

Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile Non sono disponibili dati riguardo all’uso di Paxlovid nelle donne incinte che diano indicazioni sul rischio associato al medicinale di effetti avversi sullo sviluppo; le donne in età fertile devono evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento con Paxlovid e, come misura precauzionale, per 7 giorni dopo il completamento di Paxlovid. L’uso di ritonavir può ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali combinati. Le pazienti che usano contraccettivi ormonali combinati devono essere informate di utilizzare un metodo contraccettivo alternativo efficace o un metodo contraccettivo di barriera aggiuntivo durante il trattamento con Paxlovid e fino a un ciclo mestruale dopo aver interrotto Paxlovid (vedere paragrafo 4.5). Gravidanza Non ci sono dati relativi all’uso di Paxlovid in donne in gravidanza. Negli studi di tossicità sullo sviluppo embrio-fetale nel ratto o nel coniglio non è stato dimostrato alcun effetto correlato a nirmatrelvir sulla morfologia fetale o sulla vitalità embrio-fetale a qualsiasi dose testata, sebbene nel coniglio sia stata osservata una riduzione del peso corporeo fetale (vedere paragrafo 5.3). Durante la gravidanza, un gran numero di donne esposto a ritonavir non indica alcun aumento della percentuale di difetti congeniti rispetto alle percentuali osservate nei sistemi di sorveglianza dei difetti congeniti basati sulla popolazione. I dati sugli animali trattati con ritonavir hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Paxlovid non è raccomandato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano un metodo contraccettivo a meno che le condizioni cliniche rendano necessario il trattamento con Paxlovid. Allattamento Non sono disponibili dati riguardo all’uso di Paxlovid nelle donne in allattamento. Non è noto se nirmatrelvir sia presente nel latte umano o animale, né sono noti i relativi effetti sui neonati/lattanti o gli effetti sulla produzione di latte. Limitati dati pubblicati riportano che ritonavir è riscontrabile nel latte materno. Non sono disponibili informazioni sugli effetti di ritonavir sui neonati/lattanti allattati con latte materno né sulla produzione di latte. Poiché non è possibile escludere un eventuale rischio per i neonati/lattanti, l’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento e, come misura precauzionale, per 7 giorni dopo il completamento di Paxlovid. Fertilità Non ci sono dati relativi agli effetti di Paxlovid (nirmatrelvir e ritonavir) o di ritonavir da solo sulla fertilità nell’essere umano. Nirmatrelvir e ritonavir, in sperimentazioni separate, non hanno prodotto effetti sulla fertilità nei ratti (vedere paragrafo 5,3).

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comuni riportate durante il trattamento con Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg) somministrato ogni 12 ore per 5 giorni e nei 34 giorni successivi alla prima dose sono state disgeusia (5,6%), diarrea (3,1%), cefalea (1,4%) e vomito (1,1%). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse riportate nella Tabella 2 sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) o non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 2: Reazioni avverse con Paxlovid

Classificazione per sistemi e organi Categoria di frequenza Reazioni avverse
Disturbi del sistema immunitario Non comune Ipersensibilità incluso prurito e rash
Raro Anafilassi
Patologie del sistema nervoso Comune Disgeusia, cefalea
Patologie gastrointestinali Comune Non comune Diarrea, vomito, nausea Dolore addominale
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Raro Malessere
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Monografia completa del farmaco

1. Denominazione del medicinale

PAXLOVID 150 MG + 100 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM ▼Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film, rosa, contiene 150 mg di nirmatrelvir. Ogni compressa rivestita con film, bianca, contiene 100 mg di ritonavir. Eccipiente con effetto noto: Ogni compressa rivestita con film di colore rosa da 150 mg di nirmatrelvir contiene 176 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche

Paxlovid è indicato per il trattamento della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) negli adulti che non necessitano di ossigenoterapia supplementare e che sono ad elevato rischio di progressione a COVID-19 severa (vedere paragrafo 5.1).

4.2. Posologia e modo di somministrazione

Posologia Il dosaggio raccomandato è 300 mg di nirmatrelvir (due compresse da 150 mg) con 100 mg di ritonavir (una compressa da 100 mg), assunti insieme per via orale ogni 12 ore per 5 giorni. Paxlovid deve essere somministrato il prima possibile dopo la diagnosi di COVID-19 ed entro 5 giorni dall’insorgenza dei sintomi. Si raccomanda il completamento dell’intero ciclo di trattamento di 5 giorni anche se il paziente richiede il ricovero in ospedale per progressione a COVID-19 di grado severo o critico dopo l’inizio del trattamento con Paxlovid. Se il paziente dimentica una dose di Paxlovid entro 8 ore dall’orario di assunzione abituale, deve assumerla il prima possibile e riprendere il normale schema posologico. Se il paziente dimentica una dose per un periodo di tempo superiore alle 8 ore, non deve prendere la dose dimenticata e assumere invece la dose successiva regolarmente secondo l’orario previsto. Il paziente non deve assumere una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose. Popolazioni speciali Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve (eGFR da ≥ 60 a < 90 mL/min). Nei pazienti con compromissione renale moderata (eGFR da ≥ 30 a < 60 mL/min), la dose di Paxlovid deve essere ridotta a nirmatrelvir/ritonavir 150 mg/100 mg ogni 12 ore per 5 giorni per evitare la sovraesposizione (questo aggiustamento della dose non è stato clinicamente testato). Paxlovid non deve essere usato nei pazienti con compromissione renale severa [eGFR< 30 mL/min, inclusi i pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD - End Stage Renal Disease) in emodialisi] (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Avvertenza speciale per i pazienti con compromissione renale moderata Il blister giornaliero contiene due parti separate, ciascuna contenente due compresse di nirmatrelvir e una compressa di ritonavir, corrispondente alla somministrazione giornaliera alla dose standard. Pertanto, i pazienti con compromissione renale moderata devono essere avvisati del fatto che deve essere assunta soltanto una compressa di nirmatrelvir con la compressa di ritonavir ogni 12 ore. Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Paxlovid per i pazienti con compromissione epatica lieve (Classe Child-Pugh A) o moderata (Classe Child-Pugh B). Paxlovid non deve essere usato nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Terapia concomitante con regimi terapeutici contenenti ritonavir o cobicistat Non è richiesta alcuna modifica della posologia di Paxlovid. I pazienti con infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) o da virus dell’epatite C (HCV) sottoposti a regimi terapeutici contenenti ritonavir o cobicistat devono continuare i propri trattamenti come previsto. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Paxlovid in pazienti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Per uso orale. Nirmatrelvir deve essere co-somministrato con ritonavir. La mancata co-somministrazione corretta di nirmatrelvir con ritonavir determinerà livelli plasmatici di questo principio attivo insufficienti ad ottenere l’effetto terapeutico desiderato. Paxlovid può essere assunto con il cibo o lontano dai pasti. Le compresse devono essere deglutite intere e non devono ssere masticate, spezzate o frantumate, poiché non ci sono dati attualmente disponibili.

4.3. Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. I medicinali elencati di seguito sono forniti come guida e non sono considerati un elenco completo di tutti i possibili medicinali controindicati con Paxlovid. Medicinali che dipendono fortemente dal CYP3A per la clearance e per i quali concentrazioni elevate sono associate a reazioni gravi e/o potenzialmente fatali. • Antagonista dei recettori alfa1-adrenergici: alfuzosina; • Antianginosi: ranolazina; • Antiaritmici: amiodarone, dronedarone, flecainide, propafenone, chinidina; • Antibiotici: acido fusidico; • Farmaci antitumorali: neratinib, venetoclax; • Antigottosi: colchicina; • Antistaminici: terfenadina; • Antipsicotici/neurolettici: clozapina, lurasidone, pimozide, quetiapina; • Medicinali per l’iperplasia prostatica benigna: silodosina; • Medicinali per patologie cardiovascolari: eplerenone, ivabradina; • Derivati dell’ergot: diidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina; • Agenti per la motilità gastrointestinale: cisapride; • Immunosoppressori: voclosporina. • Agenti che modificano il profilo lipidico: - Inibitori della HMG Co-A reduttasi: lovastatina, simvastatina.- Inibitore della proteina microsomiale di trasferimento dei trigliceridi (MTTP): lomitapide. • Antiemicranici: eletriptan; • Inibitore della PDE5: avanafil, sildenafil, tadalafil, vardenafil; • Sedativi/ipnotici: clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam orale e triazolam; • Antagonisti dei recettori della vasopressina: tolvaptan. Medicinali potenti induttori del CYP3A, che riducono significativamente le concentrazioni plasmatiche di nirmatrelvir/ritonavir, possono essere associati alla potenziale perdita della risposta virologica e a possibile resistenza. • Antibiotici: rifampicina; • Farmaci antitumorali: apalutamide; • Anticonvulsivanti: carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina; • Prodotti erboristici: erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Paxlovid non può essere iniziato immediatamente dopo l’interruzione degli induttori del CYP3A4 per via dell’offset ritardato dell’induttore del CYP3A4 recentemente interrotto (vedere paragrafo 4.5). Deve essere preso in considerazione un approccio multidisciplinare (ad es., che coinvolga medici e specialisti in farmacologia clinica) per determinare la tempistica adeguata per l’inizio della terapia con Paxlovid tenendo conto dell’offset ritardato dell’induttore del CYP3A recentemente interrotto e della necessità di iniziare Paxlovid entro 5 giorni dall’insorgenza dei sintomi.

4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Rischio di reazioni avverse gravi dovute a interazioni con altri medicinali La gestione delle interazioni farmacologiche (DDI) nei pazienti con COVID-19 ad alto rischio che ricevono più farmaci concomitanti può essere complessa e richiedere una comprensione approfondita della natura e dell’entità dell’interazione con tutti i farmaci concomitanti. In alcuni pazienti deve essere preso in considerazione un approccio multidisciplinare (ad es., che coinvolga medici e specialisti in farmacologia clinica) per la gestione delle interazioni farmacologiche, specialmente se i farmaci concomitanti vengono sospesi, il loro dosaggio viene ridotto o se è necessario il monitoraggio degli effetti indesiderati. Effetti di Paxlovid su altri medicinali L’inizio della terapia con Paxlovid, un inibitore del CYP3A, in pazienti che ricevono medicinali metabolizzati dal CYP3A o l’inizio della terapia con medicinali metabolizzati dal CYP3A in pazienti che già ricevono Paxlovid può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali metabolizzati dal CYP3A (vedere paragrafo 4.5). Effetti di altri medicinali su Paxlovid L’inizio della terapia con medicinali che inibiscono o inducono il CYP3A può rispettivamente aumentare o diminuire le concentrazioni di Paxlovid. Queste interazioni possono causare: • reazioni avverse clinicamente significative, in grado di causare eventi severi, potenzialmente fatali o fatali dovuti a una maggiore esposizione a medicinali concomitanti; • reazioni avverse clinicamente significative dovute a maggiori esposizioni a Paxlovid; • perdita dell’effetto terapeutico di Paxlovid e possibile sviluppo di resistenza virale. Vedere la Tabella 1 per i medicinali controindicati per l’uso concomitante con nirmatrelvir/ritonavir e per le interazioni potenzialmente significative con altri medicinali (vedere paragrafo 4.5). Prima e durante la terapia con Paxlovid si devono tenere in considerazione potenziali interazioni con altri medicinali; durante la terapia con Paxlovid è opportuno riesaminare i medicinali concomitanti e il paziente deve essere monitorato per eventuali reazioni avverse associate ai medicinali concomitanti. Reazioni da ipersensibilità Sono state segnalate anafilassi e altre reazioni da ipersensibilità con Paxlovid (vedere paragrafo 4.8). Casi di Necrolisi Epidermica Tossica e sindrome di Stevens-Johnson sono stati segnalati con ritonavir, un componente di Paxlovid (fare riferimento al riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Norvir). Se si verificano segni e sintomi di una reazione da ipersensibilità clinicamente significativa o di anafilassi, interrompere immediatamente Paxlovid e iniziare l’assunzione di farmaci e/o una terapia di supporto appropriati. Compromissione renale severa Non sono disponibili dati clinici in pazienti con compromissione renale severa (compresi pazienti con ESRD). In base ai dati di farmacocinetica (vedere paragrafo 5.2), l’uso di Paxlovid in pazienti con compromissione renale severa può portare a sovraesposizione con potenziale tossicità. Nessuna raccomandazione sulla modifica della dose può essere formulata a questo punto, finché sono ancora in corso le apposite analisi. Pertanto, Paxlovid non deve essere usato nei pazienti con compromissione renale severa (eGFR < 30 mL/min, compresi i pazienti con ESRD in emodialisi). Compromissione epatica severa Non ci sono dati di farmacocinetica e clinici in pazienti con compromissione epatica severa. Pertanto, Paxlovid non deve essere usato in pazienti con compromissione epatica severa. Epatotossicità I pazienti trattati con ritonavir hanno manifestato aumento delle transaminasi epatiche, epatite clinica e ittero. Pertanto, si deve usare cautela quando si somministra Paxlovid a pazienti con preesistenti malattie epatiche, anomalie degli enzimi epatici o epatite. Rischio di sviluppo di resistenza all’HIV-1 A causa della co-somministrazione di nirmatrelvir con ritonavir, ci può essere un rischio di sviluppo di resistenza dell’HIV-1 agli inibitori della proteasi HIV in soggetti con infezione da HIV-1 non controllata o non diagnosticata. Eccipienti Le compresse di nirmatrelvir contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Le compresse di nirmatrelvir e ritonavir contengono ciascuna meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè sono essenzialmente “senza sodio”.

4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Effetto di altri medicinali su Paxlovid Nirmatrelvir e ritonavir sono substrati del CYP3A. La co-somministrazione di Paxlovid con medicinali che inducono il CYP3A può ridurre le concentrazioni plasmatiche di nirmatrelvir e ritonavir e, conseguentemente, l’effetto terapeutico di Paxlovid. La co-somministrazione di Paxlovid con un medicinale che inibisce il CYP3A4 può aumentare le concentrazioni plasmatiche di nirmatrelvir e ritonavir. Effetti di Paxlovid su altri medicinali Medicinali substrati del CYP3A4 Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir) è un potente inibitore del CYP3A e aumenta le concentrazioni plasmatiche dei medicinali principalmente metabolizzati dal CYP3A. Pertanto, è controindicata la cosomministrazione di nirmatrelvir/ritonavir con medicinali altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali concentrazioni plasmatiche elevate sono associate a eventi gravi e/o potenzialmente fatali (vedere Tabella 1). La co-somministrazione di altri substrati del CYP3A4 che possono determinare interazioni potenzialmente significative (vedere Tabella 1) deve essere presa in considerazione solo se i benefici superano i rischi. Medicinali substrati del CYP2D6 Sulla base di studi in vitro, ritonavir ha un’elevata affinità per diverse isoforme del citocromo P450 (CYP) e può inibire l’ossidazione secondo il seguente ordine di grado: CYP3A4 > CYP2D6. La cosomministrazione di Paxlovid con substrati farmacologici del CYP2D6 può aumentare la concentrazione del substrato del CYP2D6. Medicinali substrati della glicoproteina P Paxlovid ha anche un’elevata affinità con la glicoproteina P (P-gp) e inibisce questo trasportatore; pertanto deve essere prestata cautela in caso di trattamento concomitante. Deve essere eseguito un attento monitoraggio farmacologico per la sicurezza e l’efficacia e, di conseguenza, è possibile procedere alla riduzione della dose, o evitare l’uso concomitante. Paxlovid può indurre glucuronidazione e ossidazione da CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19, aumentando quindi la biotrasformazione di alcuni medicinali metabolizzati attraverso queste vie metaboliche e portando a una minore esposizione sistemica a questi medicinali, che può diminuire o abbreviare il loro effetto terapeutico. Sulla base degli studi in-vitro, esiste la possibilità che nirmatrelvir inibisca MDR1, MATE1, OCT1 e OATP1B1 a concentrazioni clinicamente rilevanti. Studi specifici sulle interazioni farmacologiche condotti con Paxlovid indicano che le interazioni farmacologiche sono principalmente dovute a ritonavir. Pertanto, le interazioni farmacologiche relative a ritonavir sono applicabili a Paxlovid. I medicinali elencati nella Tabella 1 sono forniti come guida e non sono considerati un elenco completo di tutti i possibili medicinali controindicati o che potrebbero interagire con nirmatrelvir/ritonavir. Tabella 1: Interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione

Classe del medicinale Medicinale all’interno della classe(variazione AUC, variazioneCmax) Osservazioni cliniche
Antagonista dei recettori Alfa1-adrenergici ↑Alfuzosina Aumento delle concentrazioni plasmatiche di alfuzosina che può determinare una ipotensione severa ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Derivati dell’anfetamina ↑Anfetamina Ritonavir somministrato come agente antiretrovirale è probabile che inibisca il CYP2D6 e di conseguenza si prevede che aumenti la concentrazione di anfetamina e dei suoi derivati. Si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti avversi quando questi medicinali sono co-somministrati con Paxlovid.
Analgesici ↑Buprenorfina (57%, 77%), L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di buprenorfina e del suo metabolita attivo non ha determinato cambiamenti farmacodinamici clinicamente significativi in una popolazione di pazienti tolleranti agli oppioidi. Pertanto, potrebbe non essere necessaria una modifica della dose di buprenorfina quando i due medicinali sono somministrati insieme.
↑Fentanil Ritonavir somministrato come potenziatore farmacocinetico inibisce il CYP3A4 e di conseguenza si prevede che aumenti le concentrazioni plasmatiche di fentanil. Si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e degli effetti avversi (compresa la depressione respiratoria) quando fentanil è somministrato in concomitanza con ritonavir.
↓Metadone (36%, 38%) Può essere necessario aumentare la dose di metadone quando somministrato in concomitanza a ritonavir somministrato come potenziatore farmacocinetico a causa dell’induzione della glucuronidazione. La modifica della dose deve essere considerata in base alla risposta clinica del paziente alla terapia con metadone.
↓Morfina I livelli di morfina possono essere ridotti a causa dell’induzione della glucuronidazione da parte di ritonavir co- somministrato come potenziatore farmacocinetico.
↑Petidina, La co-somministrazione potrebbe comportare un aumento o un prolungamento degli effetti degli oppioidi. Se è necessario l’uso concomitante, considerare la riduzione del dosaggio di petidina. Monitorare in caso di depressione respiratoria e sedazione.
↓Piroxicam Diminuzione dell’esposizione a piroxicam a causa dell’induzione del CYP2C9 dovuta a Paxlovid.
Antianginosi ↑Ranolazina A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di ritonavir, si prevede un aumento delle concentrazioni di ranolazina. La cosomministrazione con ranolazina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Antiaritmici ↑Amiodarone, È probabile che la co-somministrazione di ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di amiodarone, dronedarone, flecainide, propafenone e chinidina ed è pertanto controindicato (vedere paragrafo 4.3). Questa interazione può essere dovuta alla modifica dell’efflusso di digossina mediato dalla P-gp da parte di ritonavir somministrato come potenziatore farmacocinetico. Si prevede un aumento della concentrazione di digossina. Monitorare i livelli di digossina, se possibile, e la sicurezza ed efficacia della stessa.
↑Dronedarone,
↑Flecainide,
↑Propafenone,
↑Chinidina
↑Digossina
Antiasmatici ↓Teofillina (43%, 32%) Può essere necessaria una dose maggiore di teofillina quando co-somministrata con ritonavir, a causa dell’induzione del CYP1A2.
Antitumorali ↑Abemaciclib Le concentrazioni sieriche possono essere aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir. La cosomministrazione di abemaciclib e Paxlovid deve essere evitata. Se questa cosomministrazione è giudicata inevitabile, fare riferimento al RCP di abemaciclib per le raccomandazioni sull’aggiustamento del dosaggio. Monitorare le reazioni avverse correlate ad abemaciclib.
↑Afatinib Le concentrazioni sieriche possono essere aumentate a causa della Proteina di Resistenza del Cancro al Seno (BCRP) e dell’inibizione acuta della P-gp da parte di ritonavir. L’entità dell’aumento dell’AUC e della Cmax dipende dalla tempistica della somministrazione di ritonavir. Si deve usare cautela nella somministrazione di afatinib con Paxlovid (fare riferimento al RCP di afatinib). Monitorare le reazioni avverse correlate ad afatinib.
↑Apalutamide Apalutamide è un induttore da moderato a forte del CYP3A4 e ciò può portare a una ridotta esposizione a nirmatrelvir/ritonavir e alla potenziale perdita di risposta virologica. Inoltre, le concentrazioni sieriche di apalutamide possono essere aumentate in caso di co-somministrazione con ritonavir, con il conseguente potenziale di eventi avversi gravi, comprese le convulsioni. L’uso concomitante di Paxlovid con apalutamide è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
↑Ceritinib Le concentrazioni sieriche di ceritinib possono essere aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A e della P-gp da parte di ritonavir. Si deve usare cautela nella somministrazione di ceritinib con Paxlovid. Fare riferimento al RCP di ceritinib per le raccomandazioni sull’aggiustamento del dosaggio. Monitorare le reazioni avverse correlate a ceritinib.
↑Dasatinib, Le concentrazioni sieriche possono essere aumentate in caso di co-somministrazione con ritonavir con conseguente potenziale aumento dell’incidenza di eventi avversi.
↑Nilotinib,
↑Vinblastina
↑Vincristina,
↑Encorafenib Le concentrazioni sieriche di encorafenib possono essere aumentate quando cosomministrato con ritonavir, il che può aumentare il rischio di tossicità, incluso il rischio di eventi avversi gravi come il prolungamento dell’intervallo QT. La cosomministrazione di encorafenib e ritonavir deve essere evitata. Se si ritiene che il beneficio superi il rischio e si deve usare ritonavir, i pazienti devono essere attentamente monitorati per la sicurezza.
↑Fostamatinib La co-somministrazione di fostamatinib con ritonavir può aumentare l’esposizione al metabolita R406 di fostamatinib con conseguenti eventi avversi correlati alla dose come epatotossicità, neutropenia, ipertensione o diarrea. Fare riferimento al RCP di fostamatinib per le raccomandazioni sulla riduzione della dose se si verificano tali eventi.
↑Ibrutinib Le concentrazioni sieriche di ibrutinib possono essere aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di ritonavir, con conseguente aumento del rischio di tossicità compreso il rischio di sindrome da lisi tumorale. La cosomministrazione di ibrutinib e ritonavir deve essere evitata. Se si ritiene che il beneficio superi il rischio e si deve utilizzare ritonavir, ridurre la dose di ibrutinib a 140 mg e monitorare attentamente il paziente per la tossicità.
↑Neratinib Le concentrazioni sieriche possono essere aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir. L’uso concomitante di neratinib con Paxlovid è controindicato a causa di potenziali reazioni gravi e/o potenzialmente fatali, inclusa l’epatotossicità (vedere paragrafo 4.3).
↑Venetoclax Le concentrazioni sieriche possono essere aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di ritonavir, con conseguente aumento del rischio di sindrome da lisi tumorale alla dose iniziale e durante la fase di aumento ed è pertanto controindicato (vedere paragrafo 4.3 e fare riferimento al RCP di venetoclax). Per i pazienti che hanno completato la fase di aumento e stanno assumendo una dose giornaliera costante di venetoclax, ridurre la dose di venetoclax di almeno il 75% se utilizzato con potenti inibitori del CYP3A (fare riferimento al RCP di venetoclax per le istruzioni sul dosaggio).
Anticoagulanti ↑Dabigatran (94%, 133%)* Si prevede che la somministrazione concomitante di Paxlovid aumenti le concentrazioni di dabigatran con conseguente aumentato rischio di sanguinamento. Ridurre la dose di dabigatran o evitare l’uso concomitante. Per ulteriori informazioni, fare riferimento alle informazioni del prodotto a base di dabigatran.
↑Rivaroxaban (153%, 53%) L’inibizione del CYP3A e della P-gp porta ad un aumento dei livelli plasmatici e degli effetti farmacodinamici di rivaroxaban che possono portare ad un aumento del rischio di sanguinamento. Pertanto, l’uso di Paxlovid non è raccomandato nei pazienti che ricevono rivaroxaban.
Warfarin, L’induzione del CYP1A2 e CYP2C9 porta a livelli ridotti di R-warfarin mentre si osserva un piccolo effetto farmacocinetico su S-warfarin quando co-somministrato con ritonavir. Livelli ridotti di R-warfarin possono portare a una riduzione dell’effetto anticoagulante, pertanto si raccomanda di monitorare i parametri della coagulazione quando warfarin è cosomministrato con ritonavir.
↑↓S-Warfarin (9%, 9%),
↓↔R-Warfarin (33%)
Anticonvulsivanti Carbamazepina*, Carbamazepina riduce AUC e Cmax di nirmatrelvir rispettivamente del 55% e del 43%. Fenobarbitale e fenitoina sono potenti induttori del CYP3A4 e ciò può portare a una ridotta esposizione a nirmatrelvir e ritonavir e a una potenziale perdita della risposta virologica. L’uso concomitante di carbamazepina, fenobarbitale e fenitoina con Paxlovid è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Fenobarbitale,
Fenitoina
↓Divalproex, Ritonavir somministrato come potenziatore farmacocinetico induce l’ossidazione da parte del CYP2C9 e la glucuronidazione e, di conseguenza, si prevede che riduca le concentrazioni plasmatiche degli anticonvulsivanti. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici o degli effetti terapeutici quando questi medicinali vengono somministrati in concomitanza con ritonavir. Fenitoina può ridurre i livelli sierici di ritonavir.
Lamotrigina,
Fenitoina
Anticorticosteroidi ↑Ketoconazolo (3,4 volte, 55%) Ritonavir inibisce il metabolismo di ketoconazolo mediato dal CYP3A. A causa dell’aumentata incidenza di reazioni avverse gastrointestinali ed epatiche, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di ketoconazolo quando co-somministrato con ritonavir.
Antidepressivi ↑Amitriptilina, È probabile che ritonavir somministrato come agente antiretrovirale inibisca il CYP2D6 e, di conseguenza, aumenti le concentrazioni di imipramina, amitriptilina, nortriptilina, fluoxetina, paroxetina o sertralina. Si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e avversi quando questi medicinali vengono somministrati in concomitanza con dosi antiretrovirali di ritonavir (vedere paragrafo 4.4).
Fluoxetina,
Imipramina,
Nortriptilina,
Paroxetina,
Sertralina
Antigottosi ↑Colchicina Si prevede che le concentrazioni di colchicina aumentino in caso di cosomministrazione con ritonavir. In pazienti trattati con colchicina e ritonavir (inibizione del CYP3A4 e della P-gp) sono state riportate interazioni farmacologiche potenzialmente fatali e fatali. L’uso concomitante di colchicina con Paxlovid è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Anti HCV ↑Glecaprevir/pibrentasvir Le concentrazioni sieriche possono essere aumentate a causa dell’inibizione di P-gp, BCRP e OATP1B da parte di ritonavir. La co-somministrazione di glecaprevir/pibrentasvir e Paxlovid non è raccomandata a causa di un aumento del rischio di innalzamento delle ALT associato ad una maggiore esposizione a glecaprevir.
Antistaminici ↑Fexofenadina Ritonavir può modificare l’efflusso di fexofenadina mediato dalla P-gp quando somministrato come potenziatore farmacocinetico, determinando un aumento delle concentrazioni di fexofenadina.
↑Loratadina Ritonavir somministrato come potenziatore farmacocinetico inibisce il CYP3A e di conseguenza si prevede che aumenti le concentrazioni plasmatiche di loratadina. Si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e avversi quando loratadina è co-somministrata con ritonavir.
↑Terfenadina Aumento delle concentrazioni plasmatiche di terfenadina. Pertanto, in ragione dell’aumento del rischio di gravi aritmie dovute a questo agente, l’uso concomitante con Paxlovid è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Anti-HIV ↑Efavirenz (21%) Quando efavirenz è co-somministrato con ritonavir è stata osservata una maggiore frequenza di reazioni avverse (ad es. capogiro, nausea, parestesia) e risultati di laboratorio anomali (aumento degli enzimi epatici).
↑Maraviroc (161%, 28%) Ritonavir aumenta i livelli sierici di maraviroc a causa dell’inibizione del CYP3A. Maraviroc può essere somministrato con ritonavir per aumentare l’esposizione a maraviroc. Per ulteriori informazioni, fare riferimento al RCP di maraviroc.
↓Raltegravir (16%, 1%) La co-somministrazione di ritonavir e raltegravir determina una riduzione minore dei livelli di raltegravir.
↓Zidovudina (25%, ND) Ritonavir può indurre la glucuronidazione di zidovudina, con conseguente lieve diminuzione dei livelli di zidovudina. Non dovrebbero essere necessarie modifiche della dose.
Antiinfettivi ↓Atovaquone Ritonavir, somministrato come potenziatore farmacocinetico, induce glucuronidazione e di conseguenza si prevede che riduca le concentrazioni plasmatiche di atovaquone. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici o degli effetti terapeutici quando atovaquone è co-somministrato con ritonavir.
↑Bedaquilina Non sono disponibili studi di interazione solo con ritonavir. A causa del rischio di eventi avversi correlati a bedaquilina, la co-somministrazione deve essere evitata. Se il beneficio supera il rischio, la cosomministrazione di bedaquilina e ritonavir deve essere effettuata con cautela. Si raccomanda un monitoraggio più frequente dell’elettrocardiogramma e delle transaminasi (vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto di bedaquilina).
↑Claritromicina (77%, 31%), A causa dell’ampia finestra terapeutica di claritromicina, non dovrebbe essere necessaria una riduzione della dose nei pazienti con funzione renale normale. Dosi di claritromicina superiori a 1 g al giorno non devono essere somministrate in concomitanza con ritonavir somministrato come potenziatore farmacocinetico. Per i pazienti con compromissione renale, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di claritromicina: per i pazienti con clearance della creatinina compresa tra 30 e 60 mL/min la dose deve essere ridotta del 50% (vedere paragrafo 4.2 per i pazienti con compromissione renale severa).
↓Metabolita 14-OH della claritromicina (100%, 99%)
Delamanid Non sono disponibili studi di interazione solo con ritonavir. In uno studio di interazione farmacologica su volontari sani di delamanid 100 mg due volte al giorno e lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno per 14 giorni, l’esposizione al metabolita DM-6705 di delamanid è aumentata del 30%. A causa del rischio di prolungamento dell’intervallo QTc associato a DM-6705, se si ritiene necessaria la co-somministrazione di delamanid con ritonavir, si raccomanda un monitoraggio ECG molto frequente durante l’intero periodo di trattamento con Paxlovid (vedere paragrafo 4.4 e fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di delamanid).
↑Eritromicina, Itraconazolo aumenta AUC e Cmax di nirmatrelvir rispettivamente del 39% e del 19%. Ritonavir, somministrato come potenziatore farmacocinetico, inibisce il CYP3A4 e di conseguenza si prevede che aumenti le concentrazioni plasmatiche di itraconazolo ed eritromicina. Si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e avversi quando eritromicina o itraconazolo sono cosomministrati con ritonavir.
↑Itraconazolo*
↑Acido fusidico È probabile che la co-somministrazione di ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche sia di acido fusidico sia di ritonavir ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3).
↑Rifabutina (4 volte, 2,5 volte), A causa del forte aumento dell’AUC di rifabutina, la riduzione della dose di rifabutina a 150 mg 3 volte alla settimana può essere indicata quando cosomministrata con ritonavir come potenziatore farmacocinetico.
↑Metabolita 25-O-desacetil della rifabutina (38 volte, 16 volte)
Rifampicina Rifampicina è un potente induttore del CYP3A4 e ciò può portare a una ridotta esposizione a nirmatrelvir/ritonavir e a una potenziale perdita della risposta virologica. L’uso concomitante di rifampicina con Paxlovid è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Sulfametossazolo/trimetoprim Non dovrebbe essere necessaria una modifica della dose di sulfametossazolo/trimetoprim durante la terapia concomitante con ritonavir.
↓Voriconazolo (39%, 24%) La co-somministrazione di voriconazolo e ritonavir somministrato come potenziatore farmacocinetico deve essere evitata, a meno che una valutazione del rapporto beneficio/rischio per il paziente giustifichi l’uso di voriconazolo.
Antipsicotici ↑Clozapina, È probabile che la co-somministrazione di ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di clozapina o pimozide ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3).
↑Pimozide
↑Aloperidolo, È probabile che ritonavir inibisca il CYP2D6 e si prevede quindi che aumenti le concentrazioni di aloperidolo, risperidone e tioridazina. Si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e avversi quando questi medicinali vengono somministrati in concomitanza con dosi antiretrovirali di ritonavir.
↑Risperidone,
↑Tioridazina
↑Lurasidone A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di ritonavir, si prevede un aumento delle concentrazioni di lurasidone. La cosomministrazione con lurasidone è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
↑Quetiapina A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di ritonavir, si prevede un aumento delle concentrazioni di quetiapina. La cosomministrazione di Paxlovid e quetiapina è controindicata in quanto può aumentare la tossicità correlata a quetiapina (vedere paragrafo 4.3).
Agenti per iperplasia prostatica benigna ↑Silodosina La co-somministrazione è controindicata a causa della potenziale ipotensione posturale (vedere paragrafo 4.3).
β2-agonista (a lunga durata d’azione) ↑Salmeterolo Ritonavir inibisce il CYP3A4 e, di conseguenza, è previsto un aumento pronunciato delle concentrazioni plasmatiche di salmeterolo. Pertanto, l’uso concomitante non è raccomandato.
Calcioantagonisti ↑Amlodipina, Ritonavir, somministrato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A4 e di conseguenza si prevede che aumenti le concentrazioni plasmatiche dei calcioantagonisti. Si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e avversi quando amlodipina, diltiazem o nifedipina vengono somministrati in concomitanza con ritonavir.
↑Diltiazem,
↑Nifedipina
↑Lercanidipina La co-somministrazione di lercanidipina e Paxlovid deve essere evitata.
Agenti cardiovascolari ↑Eplerenone La co-somministrazione con eplerenone è controindicata a causa della potenziale iperkaliemia (vedere paragrafo 4.3).
↑Ivabradina La co-somministrazione con ivabradina è controindicata a causa del rischio di bradicardia o disturbi della conduzione (vedere paragrafo 4.3).
Antagonisti dell’endotelina ↑Bosentan La co-somministrazione di bosentan e ritonavir può aumentare le concentrazioni massime di bosentan allo stato stazionario (Cmax)) e l’AUC.
↑Riociguat Le concentrazioni sieriche possono essere aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A e della P-gp da parte di ritonavir. La co-somministrazione di riociguat con Paxlovid non è raccomandata (fare riferimento al RCP di riociguat).
Derivati dell’ergot ↑Diidroergotamina, ↑Ergonovina, ↑Ergotamina, ↑Metilergonovina È probabile che la co-somministrazione di ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei derivati dell’ergot ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Agente per la motilità gastrointestinale ↑Cisapride Aumento delle concentrazioni plasmatiche di cisapride. Pertanto, in ragione dell’aumento del rischio di gravi aritmie dovute a questo agente, l’uso concomitante con Paxlovid è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Prodotti erboristici Erba di San Giovanni Preparati a base di erbe contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) per via del rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche ed effetti clinici ridotti di nirmatrelvir e ritonavir; pertanto, l’uso concomitante con Paxlovid è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Inibitori della HMG Co-A reduttasi ↑Atorvastatina, Fluvastatina, Lovastatina, Pravastatina, Rosuvastatina, Simvastatina Si prevede che gli inibitori della HMGCoA reduttasi che dipendono fortemente dal metabolismo del CYP3A, come lovastatina e simvastatina, abbiano concentrazioni plasmatiche notevolmente aumentate quando somministrati contemporaneamente a ritonavir somministrato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico. Poiché l’aumento delle concentrazioni di lovastatina e simvastatina può predisporre i pazienti a miopatie, inclusa la rabdomiolisi, l’associazione di questi medicinali con ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Atorvastatina è meno dipendente dal CYP3A per il metabolismo. Sebbene l’eliminazione di rosuvastatina non dipenda dal CYP3A, è stato riportato un aumento dell’esposizione a rosuvastatina con la co-somministrazione di ritonavir. Il meccanismo di questa interazione non è chiaro, ma potrebbe essere il risultato dell’inibizione del trasportatore. Quando usato con ritonavir somministrato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, devono essere somministrate le dosi più basse possibili di atorvastatina o rosuvastatina. Il metabolismo di pravastatina e fluvastatina non dipende dal CYP3A e non sono previste interazioni con ritonavir. Se è indicato il trattamento con un inibitore della HMG-CoA reduttasi, si raccomanda pravastatina o fluvastatina.
Contraccettivi ormonali ↓Etinilestradiolo (40%, 32%) A causa delle riduzioni delle concentrazioni di etinilestradiolo con l’uso concomitante di ritonavir somministrato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico, devono essere presi in considerazione metodi contraccettivi di barriera o non ormonali. È probabile che ritonavir modifichi il profilo di sanguinamento dell’utero e riduca l’efficacia dei contraccettivi contenenti estradiolo.
Immunosoppressori ↑Voclosporina La co-somministrazione è controindicata a causa della potenziale nefrotossicità acuta e/o cronica (vedere paragrafo 4.3).
Immunosoppressori ↑Ciclosporina, Ritonavir somministrato come potenziatore farmacocinetico inibisce il CYP3A4 e, di conseguenza, si prevede che aumenti le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus. Questa co-somministrazione deve essere considerata solo con un monitoraggio attento e regolare delle concentrazioni dell’immunosoppressore nel sangue, per ridurre la dose dell’immunosoppressore in modo da evitare una sovraesposizione con conseguente aumento delle reazioni avverse gravi dell’immunosoppressore. È importante che il monitoraggio attento e regolare sia effettuato non solo durante la co-somministrazione con Paxlovid ma sia continuato anche dopo il trattamento con Paxlovid. Come generalmente raccomandato per la gestione delle interazioni farmacologiche, è necessario un approccio multidisciplinare per gestire la complessità di questa cosomministrazione.
↑Everolimus,
↑Sirolimus,
↑Tacrolimus
Antiemicranici ↑Eletriptan La co-somministrazione di eletriptan entro almeno 72 ore dall’assunzione di Paxlovid è controindicata a causa delle potenziali gravi reazioni avverse, inclusi eventi cardiovascolari e cerebrovascolari (vedere paragrafo 4.3).
Farmaci che modificano il profilo lipidico ↑Lomitapide Gli inibitori del CYP3A4 aumentano l’esposizione a lomitapide, con forti inibitori l’esposizione aumenta di circa 27 volte. A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di ritonavir, si prevede un aumento delle concentrazioni di lomitapide. L’uso concomitante di Paxlovid con lomitapide è controindicato (vedere le informazioni sulla prescrizione di lomitapide) (vedere paragrafo 4.3).
Inibitori della fosfodiesterasi (PDE5) ↑Avanafil (13 volte, 2,4 volte) L’uso concomitante di avanafil, sildenafil, tadalafil e vardenafil con Paxlovid è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
↑Sildenafil (11 volte, 4 volte)
↑Tadalafil (124%, ↔)
↑Vardenafil (49 volte, 13 volte)
Sedativi/ipnotici ↑Alprazolam (2,5 volte, ↔) Il metabolismo di alprazolam è inibito a seguito dell’introduzione di ritonavir. Si richiede cautela durante i primi giorni in cui alprazolam è co-somministrato con ritonavir come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico, prima che si sviluppi l’induzione del metabolismo di alprazolam.
↑Buspirone Ritonavir, somministrato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A e, di conseguenza, si prevede che aumenti le concentrazioni plasmatiche di buspirone. Si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e avversi quando buspirone viene somministrato in concomitanza con ritonavir.
↑Clorazepato, È probabile che la co-somministrazione di ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di clorazepato, diazepam, estazolam e flurazepam ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3).
↑Diazepam,
↑Estazolam,
↑Flurazepam,
↑Midazolam orale (1330%, 268%)* e midazolam parenterale Midazolam è ampiamente metabolizzato dal CYP3A4. La co-somministrazione con Paxlovid può causare un forte aumento della concentrazione di midazolam. Si prevede che le concentrazioni plasmatiche di midazolam siano significativamente più elevate quando midazolam viene somministrato per via orale. Pertanto, la co-somministrazione di Paxlovid con midazolam orale è controindicata (vedere paragrafo 4.3), mentre si deve usare cautela con la co-somministrazione di Paxlovid e midazolam parenterale. Dati disponibili relativi all’uso concomitante di midazolam parenterale con altri inibitori della proteasi suggeriscono un possibile aumento dei livelli plasmatici di midazolam da 3 a 4 volte. Se Paxlovid è co-somministrato con midazolam parenterale, ciò deve essere fatto in un’unità di terapia intensiva (ICU) o in un ambiente simile che assicuri uno stretto monitoraggio clinico e un’adeguata gestione medica in caso di depressione respiratoria e/o prolungata sedazione. Deve essere presa in considerazione una modifica del dosaggio di midazolam, specialmente se viene somministrata più di una singola dose di midazolam.
↑Triazolam (> 20 volte, 87%) È probabile che la co-somministrazione di ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di triazolam ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Sonniferi ↑Zolpidem (28%, 22%) Zolpidem e ritonavir possono essere cosomministrati con un attento monitoraggio degli effetti sedativi eccessivi.
Cessazione dell’abitudine al fumo ↓Bupropione (22%, 21%) Bupropione è metabolizzato principalmente dal CYP2B6. Si prevede che la co-somministrazione di bupropione con dosi ripetute di ritonavir riduca i livelli di bupropione. Si pensa che questi effetti rappresentino l’induzione del metabolismo del bupropione. Tuttavia, poiché è stato dimostrato che ritonavir inibisce anche il CYP2B6 in vitro, la dose raccomandata di bupropione non deve essere superata. A differenza della somministrazione a lungo termine di ritonavir, non vi è stata alcuna interazione significativa con bupropione dopo la somministrazione a breve termine di basse dosi di ritonavir (200 mg due volte al giorno per 2 giorni), suggerendo che le riduzioni delle concentrazioni di bupropione possono manifestarsi diversi giorni dopo l’inizio della cosomministrazione di ritonavir.
Steroidi Budesonide, Fluticasone propionato per via inalatoria, iniettabile o intranasale, Triamcinolone Sono stati riportati effetti sistemici dei corticosteroidi, inclusa la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (i livelli plasmatici di cortisolo sono diminuiti dell’86%) in pazienti trattati con ritonavir e fluticasone propionato per via inalatoria o intranasale; effetti simili potrebbero verificarsi anche con altri corticosteroidi metabolizzati dal CYP3A, ad esempio budesonide e triamcinolone. Di conseguenza, la co-somministrazione di ritonavir somministrato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico e questi glucocorticoidi non è raccomandata a meno che il potenziale beneficio del trattamento non superi il rischio di effetti sistemici dei corticosteroidi. Deve essere presa in considerazione una riduzione della dose del glucocorticoide con un attento monitoraggio degli effetti locali e sistemici o il passaggio a un glucocorticoide, che non è un substrato per il CYP3A4 (ad es. beclometasone). Inoltre, in caso di sospensione dei glucocorticoidi, può essere necessaria una riduzione progressiva della dose per un periodo più lungo.
↑Desametasone Ritonavir, somministrato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A e, di conseguenza, si prevede che aumenti le concentrazioni plasmatiche di desametasone. Si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e avversi quando desametasone viene somministrato in concomitanza con ritonavir.
↑Prednisolone (28%, 9%) Si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e avversi quando prednisolone viene somministrato in concomitanza con ritonavir. L’AUC del metabolita prednisolone è aumentata rispettivamente del 37% e del 28% dopo 4 e 14 giorni di ritonavir.
Terapia ormonale sostitutiva per la tiroide Levotiroxina Sono stati segnalati casi post-marketing che indicano una potenziale interazione tra prodotti contenenti ritonavir e levotiroxina. L’ormone tireostimolante (TSH) deve essere monitorato nei pazienti trattati con levotiroxina almeno il primo mese dopo l’inizio e/o la fine del trattamento con ritonavir.
Antagonisti del recettore della vasopressina ↑Tolvaptan La co-somministrazione è controindicata a causa del rischio di disidratazione, ipovolemia e iperkaliemia (vedere paragrafo 4.3).
Abbreviazioni: ALT = alanina aminotransferasi, AUC = area sotto la curva. * Risultati degli studi sulle interazioni farmacologiche (DDI) condotti con Paxlovid.

4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile Non sono disponibili dati riguardo all’uso di Paxlovid nelle donne incinte che diano indicazioni sul rischio associato al medicinale di effetti avversi sullo sviluppo; le donne in età fertile devono evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento con Paxlovid e, come misura precauzionale, per 7 giorni dopo il completamento di Paxlovid. L’uso di ritonavir può ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali combinati. Le pazienti che usano contraccettivi ormonali combinati devono essere informate di utilizzare un metodo contraccettivo alternativo efficace o un metodo contraccettivo di barriera aggiuntivo durante il trattamento con Paxlovid e fino a un ciclo mestruale dopo aver interrotto Paxlovid (vedere paragrafo 4.5). Gravidanza Non ci sono dati relativi all’uso di Paxlovid in donne in gravidanza. Negli studi di tossicità sullo sviluppo embrio-fetale nel ratto o nel coniglio non è stato dimostrato alcun effetto correlato a nirmatrelvir sulla morfologia fetale o sulla vitalità embrio-fetale a qualsiasi dose testata, sebbene nel coniglio sia stata osservata una riduzione del peso corporeo fetale (vedere paragrafo 5.3). Durante la gravidanza, un gran numero di donne esposto a ritonavir non indica alcun aumento della percentuale di difetti congeniti rispetto alle percentuali osservate nei sistemi di sorveglianza dei difetti congeniti basati sulla popolazione. I dati sugli animali trattati con ritonavir hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Paxlovid non è raccomandato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano un metodo contraccettivo a meno che le condizioni cliniche rendano necessario il trattamento con Paxlovid. Allattamento Non sono disponibili dati riguardo all’uso di Paxlovid nelle donne in allattamento. Non è noto se nirmatrelvir sia presente nel latte umano o animale, né sono noti i relativi effetti sui neonati/lattanti o gli effetti sulla produzione di latte. Limitati dati pubblicati riportano che ritonavir è riscontrabile nel latte materno. Non sono disponibili informazioni sugli effetti di ritonavir sui neonati/lattanti allattati con latte materno né sulla produzione di latte. Poiché non è possibile escludere un eventuale rischio per i neonati/lattanti, l’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento e, come misura precauzionale, per 7 giorni dopo il completamento di Paxlovid. Fertilità Non ci sono dati relativi agli effetti di Paxlovid (nirmatrelvir e ritonavir) o di ritonavir da solo sulla fertilità nell’essere umano. Nirmatrelvir e ritonavir, in sperimentazioni separate, non hanno prodotto effetti sulla fertilità nei ratti (vedere paragrafo 5,3).

4.8. Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comuni riportate durante il trattamento con Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg) somministrato ogni 12 ore per 5 giorni e nei 34 giorni successivi alla prima dose sono state disgeusia (5,6%), diarrea (3,1%), cefalea (1,4%) e vomito (1,1%). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse riportate nella Tabella 2 sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) o non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 2: Reazioni avverse con Paxlovid

Classificazione per sistemi e organi Categoria di frequenza Reazioni avverse
Disturbi del sistema immunitario Non comune Ipersensibilità incluso prurito e rash
Raro Anafilassi
Patologie del sistema nervoso Comune Disgeusia, cefalea
Patologie gastrointestinali Comune Non comune Diarrea, vomito, nausea Dolore addominale
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Raro Malessere
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9. Sovradosaggio

Il trattamento del sovradosaggio con Paxlovid deve consistere in misure generali di supporto, compreso il monitoraggio dei parametri vitali e l’osservazione dello stato clinico del paziente. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio con Paxlovid.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti

Compresse rivestite con film di nirmatrelvir Nucleo della compressa: Cellulosa microcristallina, Lattosio monoidrato, Croscarmellosa sodica, Biossido di silicio colloidale, Sodio stearil fumarato. Film di rivestimento: Idrossipropilmetilcellulosa (E464), Biossido di titanio (E171), Polietilenglicole (E1521), Ossido di ferro rosso (E172). Compresse rivestite con film di ritonavir Nucleo della compressa: Copovidone, Sorbitan laurato, Silice colloidale anidra (E551), Idrogenofosfato di calcio anidro, Sodio stearil fumarato. Film di rivestimento: Ipromellosa (E464), Biossido di titanio (E171), Macrogol (E1521), Idrossipropilcellulosa (E463), Talco (E553b), Silice colloidale anidra (E551), Polisorbato 80 (E433).

6.4. Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 25 °C. Non refrigerare o congelare.

Prezzi e rimborsi

  • 1.980,00 € NA